放疗可增强实体肿瘤的免疫治疗

临床试验结合免疫检查点抑制剂与抗肺癌放射疗法，其它实体瘤

乔。蒙克

正电子发射断层成像/计算机断层摄影显示的非小细胞肺癌病灶（左，白色区域），其没有对免疫治疗药物nivolumab响应。患者接受到肝脏转移性疾病立体定向放射治疗后，将非照射病灶中的肺萎缩（右）。与来自癌症J. 2016授权使用的图像; 22：130-137。

免疫治疗药物彻底改变许多癌症类型的治疗方法，但这些新的药物治疗的响应并非所有的患者。为了增强免疫的功效，研究人员在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学正在利用放射治疗的乐动体育LDsports中国一种罕见的现象在临床试验患者肺癌等实体恶性肿瘤。

放射肿瘤学副教授詹姆斯·威尔士医学博士说:“放射疗法已经使用了100年，目的只有一个:实现局部控制。”“我们现在正在把它和免疫疗法结合起来进行系统控制，这非常令人兴奋。”

寻求协同作用

孤独,药物抑制免疫checkpoints-CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原 4),PD-1(程序性细胞死亡蛋白1),或PD-L1 (PD-1配体)-引出令人印象深刻的反应在一些癌症患者,即使是在那些有转移性疾病。然而，免疫疗法可能只消除了20%的转移性癌症患者的远端疾病;威尔士博士希望利用辐射将这一比率提高到30%甚至40%。

乍一看，将放射疗法与免疫疗法结合起来对抗癌症的逻辑似乎是显而易见的。局部照射可以通过破坏癌细胞的DNA来杀死癌细胞;免疫疗法的目的是增强免疫系统，从系统上攻击疾病。但这只是部分解释了这种组合是如何攻击疾病的。不同于一种治疗只提供局部疾病控制，另一种只提供系统控制，这些疗法可能协同工作。协同作用的一个领域是，辐射可以刺激免疫原性细胞死亡，并通过促进主要组织相容性复合体(MHC) I类分子和其他凋亡介导蛋白的表达，使癌细胞对免疫治疗敏感。

“我们开发性的模型，PD-1抑制在我的实验室。肿瘤细胞失去MHC I类分子，其中存在抗原的细胞毒性T细胞“，威尔士博士说的表达。“辐射可以使肿瘤细胞表达的分子和应对免疫治疗。我们已经表明，在小鼠和少数人为止。”

除了敏化辐照的肿瘤细胞对免疫疗法，放射能引起细胞释放肿瘤抗原那素的T细胞攻击身体中的其它肿瘤细胞，包括那些在远处，未照射的位点。

“实际上，辐射可以将肿瘤转化为疫苗，”威尔士博士说。

詹姆斯·威尔士

这一现象的辐射减少肿瘤局部而诱导免疫反应系统 称为abscopal效应。免疫疗法的加入，有助于维持效果，防止T细胞激活被CTLA-4或PD-1/PD-L1下调。

到利用全身辐射杀死肿瘤细胞的abscopal效果的关键，威尔士博士说，是分馏。Conventionally fractionated radiation therapy, in which the radiation dose is given in many small fractions over 6 or 7 weeks, doesn’t work well with immunotherapy because the long-term, almost constant delivery of radiation exhausts the T cells that, given the chance, would go on to attack non-irradiated tumors. Hypofractionated radiation therapy, in which the radiation dose is given in a few large doses over just a week or two, gives those T cells that chance and may prove to have advantages when combined with immunotherapy. 

“我们需要打的肿瘤，然后得到的出路，”威尔士博士说。“我们需要破坏放射肿瘤把它变成一种疫苗，然后我们需要停止治疗，并让T细胞进来，做好自己的工作。

“我们以前为转移性肿瘤患者的多个部位做的是打一个网站与辐射，试图把它变成一种疫苗，然后看看其他网站回应，”威尔士博士继续。“但现在，我们击中辐射四五疾病部位，使肿瘤更好的疫苗，可以这么说，并与免疫相结合的辐射。”

免疫治疗也被加入到放射治疗中，以帮助改善I期疾病患者的局部控制。“如果你不能得到足够高的辐射剂量来根除肿瘤，增加免疫疗法可以帮助控制局部，”威尔士博士说。“所以我们对几乎所有的癌症阶段都使用了这种组合，因为几乎每个病人都可以从更好的局部或远程控制中受益。”

临床试验

Welsh博士正在进行几项临床试验，以调查免疫治疗-放射治疗结合在癌症治疗中的潜在应用，重点是转移性疾病。人们对这项研究的热情一直很强。第一次这样的试验是一个大型试验，观察CTLA-4抑制剂ipilimumab加放疗治疗任何类型的癌症患者，这些患者的肺部或肝脏已经发生转移或原发病变。

在那次试验(No. 2013-0882)中，Welsh博士说，“我们确实遇到了一些有趣的案例，在这些案例中，辐射似乎真的增加了好处。”

有一个案例尤其引人注目。早期参与试验的患者中有一位患有间变性甲状腺癌，这是一种高度侵袭性的疾病，中位生存时间只有大约2个月。他说:“病人的肺部大约有5个转移灶;我对其中一人进行了辐射治疗，而其他所有人都离开了一年，”威尔士博士说。“这是非凡的;这是我们在间变性甲状腺癌中从未见过的。现在有几个试验在研究免疫疗法和放射疗法结合治疗间变性甲状腺癌。”

一项肝脏姑息性立体定向放射治疗计划显示靶区剂量(红色)和减少周围区域的剂量。这个病人接受了5个部分的36戈瑞，在此之后肺部未放射的肿瘤缩小了。经Cancer J. 2016; 22:130-137使用。

虽然Welsh博士的研究的初步结果很有希望，但仍存在一些问题。

“我们还不能证明辐射造成或帮助的原因，我们已经看到了响应。本例患者同时接受免疫治疗药物，辐射，和他们的疾病可能会单独回应了药，”威尔士博士说。“在我们的一些较新的研究中，我们随机选择患者分别接受单独免疫或免疫加放射，看看我们是否能够证明将辐射值。”

例如，PD-1抑制剂pembrolizumab加常规的宽视场或立体定向放射治疗的患者的非小细胞肺癌（2014年至1020年号公报）的正在进行的试验的II期部分包括其中患者两个治疗组接收并发pembrolizumab和辐射（常规在一个治疗臂和立体定向在其他）和两个使病人仅接收pembrolizumab 5周;常规的或立体定向放射治疗，这取决于治疗臂中，加入对患者的疾病进展。与单独pembrolizumab治疗的患者3个月无进展生存率将与这些患者中并发辐射臂进行比较。

其他正在进行的或即将到来的审判免疫疗法结合放疗在MD安德森包括 审判的小细胞肺癌患者将接受免疫疗法+标准治疗放化疗(2014 - 1003);在一项试验中，接受任何免疫治疗药物的患者，其病情正在恶化，将接受挽救性放疗，同时在适当情况下继续维持其免疫治疗药物剂量(编号2015-0936);在一项试验中，脑转移患者将接受免疫治疗和脑立体定向放射治疗。对前列腺癌、乳腺癌、头颈癌和其他癌症患者的免疫治疗结合放射治疗的研究也在计划中或正在进行中。

向前进

人们对癌症免疫治疗的兴趣日益增加，导致了大量新的免疫治疗药物的出现。确定哪些药剂在放射治疗中起作用，哪些不起作用，以及确定如何将这些药剂与放射治疗进行最佳组合，以引发最佳的肿瘤破坏免疫反应，将是未来研究的重点。乐动体育LDsports中国

“我们希望使免疫疗法和放射疗法之间的协同作用具有可重复性，这样它就不会偶尔发生;我们希望确保我们能够以安全的方式进行这项工作，”威尔士博士说。“我们认为，未来的研究将帮助我们改进技术，找到最佳的测序、剂量和药剂组合。”

进一步阅读

唐C，王X，苏先生H，等人。结合辐射和免疫治疗：用于实体瘤新的全身治疗？癌症免疫水库。2014; 2：831-838。

Schoenhals JE, Seyedin SN, Tang C，等。放射治疗加免疫治疗的临床前基本原理和临床考虑:超出局部控制。癌症j . 2016; 22:130 - 137。

欲了解更多信息，请与James Welsh博士联系jwelsh@mdanderson.org。

OncoLog， 2017年1月，第62卷第1期