白血病的新有针对性疗法

急性骨髓性白血病(AML)和母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)是侵袭性的，通常是致命的血液系统恶性肿瘤。急性髓系白血病的治愈率约为50%，一线治疗无效或复发的患者生存率较差。BPDCN患者的预后甚至更糟，BPDCN是一种罕见的恶性肿瘤，很少批准的治疗。但最近发现的分子靶点为AML、BPDCN和其他白血病提供了新的治疗选择;这些疗法的临床试验正在进行中。

德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系副教授Naveen Pemmaraju医学博士说:“在过去的几年里，有一些关键的、令人兴奋的进展。”“现在，一些新的治疗靶点使我们能够为BPDCN患者和一些AML患者提供靶向治疗，这些患者的治疗选择很少。”

治疗靶标CD123和BCL2是在一些白血病细胞上表达的蛋白质比健康细胞更高。靶向CD123的治疗是AML和BPDCN患者正在进行的临床试验的主题，靶向BCL2的药剂用于AML患者的临床试验，并正在探索Pemmaraju博士和同事的BPDCN治疗选择。

CD123

CD123，免疫细胞因子白细胞介素-3的受体在一些恶性细胞的表面上过表达，包括大多数AML和BPDCN细胞。MD安德森的临床试验正在探索重组融合蛋白SL-401，嵌合抗原受体（CAR）T细胞，以及针对AML和BPDCN患者的针对CD123的靶向疗法的药物 - 抗体缀合物IMGN632。

sl - 401

目前，MD Anderson的试验正在探索SL-401作为BPDCN患者的一线治疗，作为标准化疗后疾病持续或复发的BPDCN患者的挽救性治疗，以及作为对标准化疗有反应的AML患者的巩固治疗。

SL-401是首个用于BPDCN患者临床试验的抗cd123药物。在SL-401的初步试验中，超过一半的BPDCN患者完全缓解。

这些有希望的结果导致了SL-401 (No. 2013-0979)的I/II期临床试验，该试验目前正在MD Anderson和其他机构招募以前未经治疗或复发或难治性BPDCN患者。

在目前的试验中，患者接受SL-401静脉输注，每21天1-5天为一个周期。患者继续治疗，直到疾病进展或出现无法忍受的不良反应。

2017年12月，Pemmaraju博士及其同事在美国血液学学会(American Society of Hematology)年会上展示了该试验的初步发现，这些同事包括白血病学系教授、MD安德森(MD Anderson)该试验的首席研究员Marina Konopleva医学博士。在32例可评估的BPDCN患者中，27例(84%)出现缓解:19例患者完全缓解，8例患者部分缓解。

“SL-401是一种特别有效的药物，它给了我们一些希望和方向，因为几乎所有BPDCN患者都有表达CD123的白血病细胞，”Pemmaraju博士说。

Konopleva博士也是主要临床试验(2014 - 0860)sl - 401的整合治疗AML患者经历了一个完整的响应(定义为小于5%爆炸骨髓细胞)标准化疗,但微小残留病或其他复发的危险因素,不适合干细胞移植。本I/II期试验的目标是确定SL-401的最大耐受剂量，评估微小残留疾病状态的变化，并评估无复发和总生存期。Konopleva博士和同事们还将在SL-401治疗前后的骨髓样本中寻找CD123和其他干细胞和疾病标志物的表达变化。

汽车T细胞

另一种用于AML或BPDCN患者的研究治疗是UCART123，这是一种现成的异基因CAR - T细胞产品，通过基因工程靶向CD123。UCART123的一项多机构I期试验(No. 2016-0840)目前正在招募新诊断或复发或难治性BPDCN患者，另外一个治疗组将很快开始招募复发或难治性AML患者。

在I期试验中，患者接受细胞毒性淋巴细胞耗尽方案，该方案摧毁现有的T细胞和其他可能干扰CAR - T细胞的淋巴细胞，然后一次性输注UCART123。该试验的主要结果衡量是新治疗方法的安全性，特别强调不良事件，如细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征和移植物抗宿主病，这些已知与CAR - T细胞治疗血液系统恶性肿瘤相关。

“这是针对BPDCN患者的第一次CAR - T细胞治疗试验，”Pemmaraju博士说。

IMGN632

IMGN632结合抗cd123抗体和DNA烷基化剂。最近，MD Anderson的一项关于该药物抗体结合物的首次人体内试验(No. 2017-0855)开始招募复发或难治性AML、BPDCN和其他cd123阳性血液恶性肿瘤患者。在试验中，由白血病学系教授和乐动体育LDsports中国系主任Hagop Kantarjian博士领导的研究人员寻求IMGN632的最大耐受剂量和未来试验的推荐剂量。研究人员乐动体育LDsports中国还将观察IMGN632引发免疫反应的能力。

BCL2.

与CD123一样，抗凋亡蛋白BCL2在AML、BPDCN等白血病细胞中的表达水平高于正常细胞。BCL2抑制剂venetoclax已获美国食品和药物管理局批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病，并在MD Anderson等地的临床试验中显示出抗AML活性。

目前的试验正在探索venetoclax联合其他治疗方法治疗不同亚群患者的急性髓系白血病。“我们认为venetoclax是一种对多种治疗方法普遍敏感的药物，其良好的安全性使得它很容易与多种治疗方法结合使用，”Konopleva博士说。

在一项试验(No. 2016-0979)中，18-65岁的新诊断或复发或难治性AML患者接受venetoclax与标准强化化疗方案氟达拉滨、阿糖胞苷、非格司汀和去甲柔比星(FLAG-IDA)。这项I期试验由白血病系助理教授Courtney DiNardo医学博士领导，将评估药物组合的安全性和耐受性，并对方案的疗效进行初步评估。

其他试验正在评估患者60岁或以上患者的威尼替肽组合，其AML不能耐受标准的强化化疗方案。这些试验之一（No.2015-0898）正在评估威斯科克克克斯与卵木酸尼蛋白酶组合的安全性和功效，抑制MEK激酶途径，或idasanutlin，致癌蛋白MDM2的小分子抑制剂。Dr. Konopleva and colleagues, including Naval Daver, M.D., an associate professor in the Department of Leukemia, presented the preliminary results of the nonrandomized trial's dose-escalation phase at the American Society of Hematology's annual meeting in December 2017. The overall response rates (complete responses plus complete responses with incomplete platelet recovery or incomplete hematological recovery) were 20% and 33% for the cobimetinib and idasanutlin arms, respectively. For both treatment arms, however, the response rates were higher for patients treated with the doses that will be used in the trial's expansion phase than for patients treated with lower doses.

两项venetoclax III期试验集中于treatment-naïve AML患者，这些患者年龄在60岁或以上，由于年龄(75岁或以上)或合并症而不适合接受标准化疗。在一项试验(No. 2016-0985)中，患者被随机分配接受低甲基化药物氮胞苷加venetoclax或安慰剂。在另一项试验(No. 2017-0398)中，患者被随机分配接受阿糖胞苷+ venetoclax或安慰剂的低剂量化疗。

Konopsva博士说：“用低剂量的细胞喹啉或低甲基化剂的组合具有低剂量溶剂或脱甲基化剂，对老年AML患者进行了耐受性的安全性曲线和非常激动的活性，”Konopsva博士说。

为了评估威尼妥卡克斯是否可能对BPDCN有效，这是一个包括博士在内的多机构研究人员，包括博士。乐动体育LDsports中国Pemmaraju和Konopsva在BPDCN细胞系和小鼠型号中测试了威尼柯克克斯。在这些临床前研究证实了该药物的活动，Pemmaraju博士和他的同事们向两名复发或难治性BPDCN的复发或难治性BPDCN的患者提供了威斯科克克斯治疗。两种患者都反应威尼妥葡萄糖，尽管人们死于染色威尼替肽治疗的病症。

Pemmaraju博士说:“基于我们在两名使用venetoclax治疗的BPDCN患者中看到的结果，我们正在寻求对BPDCN患者进行临床试验
。”他说，这项试验可能会在今年春天开始招募患者。

前进

更多针对AML或BPDCN患者的靶向CD123或BCL2治疗组合的临床试验即将进行。例如，SL-401联合低甲基化药物氮杂胞苷(azacytidine)在临床前研究中对AML表现出协同作用，近期有望开展针对复发AML患者的临床试验。

此外，目前对venetoclax与其他血液系统恶性肿瘤的各种治疗的试验结果可能最终导致对AML或BPDCN患者进行类似的联合试验。一项正在进行的B细胞淋巴瘤患者试验(No. 2017-0025)将venetoclax与依托泊苷、环磷酰胺和阿霉素联合使用，剂量按每个周期调整，并加上泼尼松、长春新碱和利妥昔单抗。另一项试验(No. 2015-0860)将venetoclax与BTK抑制剂ibrutinib联合用于慢性淋巴细胞白血病患者。

Konopleva博士说:“CD123或BCL2抑制与各种其他治疗策略的结合可能在AML和BPDCN的治疗中发挥重要作用。”“我们的任务将是确定哪些患者亚群最有可能从哪种治疗组合中受益。”

想了解更多信息，请联系Marina Konopleva博士，电话:713-794-1628或mkonople@mdanderson.org.或者是Naveen Pemmaraju博士，电话713-792-4956，或者npemmaraju@mdanderson.org。

进一步的阅读

Montero J，Stephansky J，Cai T，等。弹性浆浆性树枝状细胞肿瘤依赖于BCl2并对威尼替腊肠敏感。癌症Discov。2017; 7：156-164。

关键词:细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN): CD123Curr Hematol Malig rep 2017;12:510-512。

OncoLog， 2018年2月，第63卷第2期