嵌合抗原受体定向自然杀伤细胞对B细胞恶性肿瘤

的显着的响应率和长期的缓解报告开始从嵌合抗原受体（CAR）患者T细胞与B细胞恶性肿瘤的临床试验中出现。然而，有前途的治疗是遥不可及的了谁缺乏CAR T细胞产生足够的T细胞或负担不起放弃治疗才能产生CAR T细胞的患者。

为了绕开这些障碍，德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员正乐动体育LDsports中国转向自然杀伤细胞(NK)，以扩大car指导治疗B细胞恶性肿瘤患者的应用。即将开始的是CAR NK细胞在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中的临床试验。

T细胞的潜在限制

在CAR - T细胞疗法中，从病人血液中抽取的T细胞被带到实验室，在那里他们被设计成在其表面表达CAR。通过使T细胞识别癌细胞表达的特定抗原，car增强了T细胞靶向特定癌细胞的能力。合成的CAR T细胞在体外扩增，然后注入病人体内，在那里它们攻击并杀死表达目标抗原的癌细胞。由于CAR T细胞在输注后会在体内存留很长时间，因此可以防止复发并导致持久的消退。

然而，car引导的T细胞治疗有一个显著的缺点。”汽车T细胞疗法的主要问题是,我们必须使用自体T细胞,这意味着我们必须为每个病人生成个性化的产品,”凯蒂Rezvani说,医学博士,博士,教授系的干细胞移植和细胞治疗,注意的是,同种异体T细胞不能用于汽车T细胞疗法,因为他们有高的风险威胁生命的移植物抗宿主病(GVHD)。“提取病人自己的T细胞，改造它们来表达CAR，然后扩大它们，再把它们送回病人身上，这需要时间，而且并不总是可行的。有时病人的病情发展;有时病人进行了大量的化疗，所以可能没有足够数量的T细胞来产生这种产品。”

为了避免CAR- T细胞的潜在局限性，Rezvani博士和Elizabeth Shpall医学博士(干细胞移植和细胞治疗系的教授)领导的一个小组提议用NK细胞代替CAR指导治疗。

NK细胞的优点

“NK细胞的妙处在于，你可以给病人同种异体NK细胞和它们不会造成GVHD，像同种异体T细胞会”，雷兹瓦尼博士说。“许多，许多患者在我们中心和其他中心已经收到了同种异体免疫NK细胞，而且也没有GVHD的风险。”

这个简单的美容可以转化为CAR指导治疗的潜在的巨大利益。从脐带血NK细胞可被工程化以表达CAR的，然后被存储在几乎任何患者使用。这种方法将消除，不仅需要为每位患者建立了一批新的肿瘤靶向细胞，而且周之久的等待，随着这样做去。

雷兹瓦尼博士说:“我们的观点是，使用NK细胞将克服必须为每个患者制造新产品的限制，就像我们对T细胞所做的那样。”“我们可以有现成的产品可以使用。”

在MD安德森，用于car定向治疗的NK细胞是从该机构由Shpall博士领导的脐带血库中保存的脐带血标本中提取的。细胞被稳定的逆转录病毒载体修饰，引入几个具有特定功能的新基因到细胞的DNA。CD19，B细胞恶性肿瘤的标志，增加了CAR NK细胞为疾病特异性。IL15，可促进细胞增殖和存活，延长CAR NK细胞在体内的存在时间;如果没有这个基因，细胞在输注后的存活时间不会超过2周。

加上IL15，你会更有毅力，并有望获得更好的治疗效果，”雷兹瓦尼博士说。

最后，可诱导CASP9以“自杀基因”为基础，通过小分子二聚体的激活可诱导CAR - NK细胞的凋亡，如果发现CAR - NK细胞有重大毒性，则可作为一种清除这些细胞的手段。

“非工程的异基因NK细胞毒性很小，但一旦你设计NK细胞表达CAR和细胞因子受体，它们可能最终是有毒的，这就是为什么我们需要自杀基因，”雷兹瓦尼博士说。

对这些细胞的临床前研究显示了有希望的结果。而CAR NK细胞只表达CD19受体，CAR NK细胞转导CD19，IL15,CASP9在小鼠淋巴瘤模型中，基于自杀基因在体外具有更好的增殖能力，并显著增强肿瘤抑制能力，延长生存时间。此外，无论是在体外还是在小鼠模型中，自杀基因的药理激活都能有效地清除CAR NK细胞。

即将到来的临床试验

在有前途的临床前研究的基础上，雷兹瓦尼博士，博士Shpall，和他们的同事们开始他们的汽车的NK细胞进入临床试验。第一个这样的试验将招募患者B细胞恶性肿瘤表达CD19因为抗原已与CAR T细胞这些癌症已经成功的目标。在I / II期试验中，患者复发或难治性B细胞恶性肿瘤，包括急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤，将接收CAR NK细胞之前接收基本标准化疗与环磷酰胺和氟达拉滨。

“对于复发或治疗无效的疾病，这些患者没有太多其他选择，”雷兹瓦尼博士说。

雷兹瓦尼博士预计，这种疗法的局限性将是可控的。“我认为主要的限制将与毒性有关，这是基于我们可以从CAR T细胞的情况推断出来的，”雷兹瓦尼博士说。CAR - T细胞会引起细胞因子释放综合征，这是一种由激活的T细胞大量分泌细胞因子引起的症状，极端情况下，会引起类似于严重全身炎症反应的症状。CAR - T细胞也有神经毒性作用。“好消息是，我们在管理CAR T细胞毒性方面有经验，我们已经将这些经验融入到我们的方案中，如果我们在CAR NK细胞中看到这种情况，我们将根据非常严格的算法来预防和管理这种毒性。”

该试验方案已进入审批程序，雷兹瓦尼博士说。她和Shpall博士希望能尽快打开在MD安德森的试验给患者。

一个潜在的改变

雷兹瓦尼博士说，计划已到位使用汽车NK细胞靶向其他血液癌症，包括多发性骨髓瘤和急性髓细胞性白血病，以及骨髓增生异常综合征。使用CAR NK细胞靶向某些实体瘤也是一种可能性，并在这一领域的初步数据开始累积。

Rezvani博士说:“如果CAR - NK细胞疗法成功，我认为这将是一个全新的游戏，因为这将是第一次我们有一个有效的、现成的治疗方法，比我们目前使用CAR - T细胞的方法更容易为更多的病人使用。”

如需更多信息，请联系凯蒂·瑞兹瓦尼医生(电话:713-794-4260)或伊丽莎白·施帕尔医生(电话:713-745-2161)。

OncoLog，五月至六月2017年，第62卷，第5-6