去除黑色素瘤的免疫隐形外衣

黑色素瘤细胞能够通过使用一种特定的蛋白质来躲避免疫系统T细胞寻找并摧毁它们，从而逃避癌症免疫治疗。

“我们发现，MEX3B可以消除肿瘤细胞上的抗原呈递，因此它们无法被T细胞识别。如果它们不能被识别出来，它们就不能被杀死，”卢黄博士说发表在《临床癌症研究》杂志上乐动体育LDsports中国．

癌症免疫疗法的作用是激活人体的免疫系统来对抗癌症，在一些黑色素瘤患者中显示出良好的效果，但许多患者没有反应。了解肿瘤如何产生耐药性是克服这种耐药性并使更多患者产生强烈反应的关键。

黄和他的同事利用转移性黑色素瘤患者的肿瘤中产生的黑色素瘤细胞系和T细胞，寻找与免疫治疗耐药性有关的基因。他们首先分析了384种蛋白激酶对T细胞杀伤肿瘤能力的影响。

在确定了最能阻碍T细胞的前20种蛋白质后，研究小组搜索了一个包含抗PD-1检查点封锁药物治疗的黑色素瘤患者的基因表达水平的公共数据库。抗PD-1检查点封锁药物抑制了T细胞上一种叫做PD-1的蛋白质，这种蛋白质可以关闭免疫反应。

在这些蛋白中，只有MEX3B(肌肉过剩蛋白家族的一部分)在对抗pd -1免疫治疗无效的患者与有应答的患者中表现出差异表达。更高的MEX3B表达也与较差的治疗反应有关。

“然后我们测量了T细胞释放的干扰素，这是T细胞识别肿瘤的一个指标，”黄说。高表达MEX3B的肿瘤面临着干扰素释放的急剧下降。

随着这种关联的建立，下一个问题是，MEX3B是如何减少t细胞对肿瘤细胞的识别和攻击的。研究小组发现了一个重要的联系:高MEX3B表达的肿瘤细胞大大降低了细胞表面HLA-A(人类白细胞抗原A)蛋白的水平。

通过抑制HLA-A来躲避T细胞

HLA蛋白是主要组织相容性复合体的关键组成部分，通过将多肽从细胞内引出到细胞表面以供免疫系统检查来调节免疫反应。T细胞检查这些肽(抗原)，当它们成为感染或细胞损伤的标志时，T细胞就会杀死细胞。

有三种主要的HLA蛋白，A, B和C，其中HLA-A是黑色素瘤抗原呈递的主要版本。在HLA-A缺失的情况下，抗原不会出现，所以T细胞不能攻击。

Huang说:“重要的是要确定MEX3B抑制HLA-A的机制。”

MEX3B是一种RNA结合蛋白，通过结合和破坏信使RNA (mRNA)来调控基因表达。研究小组发现，MEX3B通过与HLA-A mRNA的一个特定区域结合而使HLA-A不稳定。

随着罪魁祸首的确定，下一步就是通过开发一种以mex3b为靶点的药物，与检查点封锁或其他免疫疗法联合使用，来找到挫败它的方法。

“MEX3B在肿瘤表面不表达，所以不可能设计针对它的抗体，”黄说。“我们必须开发针对MEX3B的小分子抑制剂或短干扰rna。”