2014年12月09日
治疗骨髓增生性肿瘤的新药减轻痛苦，延长生命
一种新型药物通过减轻患者的症状负担，延长患者的生命，重新定义了骨髓增生性肿瘤患者的治疗。
临床医生治疗这些难以治愈的疾病(包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症)的患者，已经将他们的重点转移到缓解症状、减少疾病相关的生物学异常、改善生活质量和延长生存期。
“这种显著的症状减轻不仅仅是缓解，它是生活的改变，”他说Srdan Verstovsek，M.D.，Ph.D.的教授白血病他曾领导并正在领导多项骨髓增生性肿瘤新疗法的试验。
骨髓纤维化治疗
在肌鳞状肿瘤中，骨髓纤维化术 - 由于骨髓细胞的不受控制的生长，反应性骨髓纤维化和随后缺乏红细胞 - 是最具侵略性的。骨髓纤维化可引起脾脏或肝脏的扩大，与炎症和贫血有关的全身症状。这些问题在一起可以导致恶毒思症，行走难度和差的性能状况;骨髓纤维化的患者通常在诊断的5-7年内死亡。
JAK2抑制剂
直到最近，还没有任何治疗骨髓纤维化的方法被批准，这种疾病的治疗是使用超说明书的药物，如羟脲、沙利度胺、来那度胺和类固醇。但在2011年底，JAK2抑制剂ruxolitinib被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗骨髓纤维化。新的JAK2抑制剂pacritinib和momelotinib用于治疗骨髓纤维化的III期临床试验正在MD Anderson进行。
JAK2抑制剂可有效治疗骨髓纤维化引起的器官肿大和全身症状。几乎所有骨髓增生性肿瘤患者都有激活细胞内JAK/STAT通路的突变;事实上，JAK2抑制在有或没有JAK2基因突变的患者中都导致了反应。
“JAK2抑制剂的抗增殖和抗炎作用是明显的，并且用这些药物治疗的人变得更好。他们没有更多的骨疼痛，瘙痒和出汗;他们体重;他们走了更多。现在我们知道，随着这些症状的良好控制，我们实际上可以让人们长几年时间更长，“Verstovsek说。
Ruxolitinib被批准用于骨髓纤维化的治疗，不是因为它能治愈这种疾病，而是因为它能让这种疾病变得更容易忍受。
“药物的批准通常是基于有多少患者的疾病被消除，以及消除的时间有多长。但是对于骨髓纤维化，FDA已经认识到有必要解决这种疾病给患者带来的痛苦，以及改善症状的好处——帮助人们重新享受生活，旅行，做他们想做的事情，活得更长——而不需要消除这种疾病。”“我们意识到，这种策略对骨髓增生性肿瘤患者产生了影响。”
乐动体育LDsports中国研究人员打算继续改进这种类型的治疗，并将JAK2抑制剂与其他新药联合使用，以提高抑制剂的疗效，减少副作用。
明确治疗的途径
JAK2抑制剂和其他目前用于治疗骨髓纤维化和其他骨髓增生性肿瘤的药物并不能治愈这种疾病。化疗后进行干细胞移植是唯一有可能治愈骨髓纤维化的治疗方法。但大多数骨髓纤维化患者病情严重，无法承受这一过程，少数接受移植的患者面临着死于移植并发症的重大风险，如移植物抗宿主病。
然而，已显示用JAK2抑制剂的治疗有助于帮助一些肌电纤维化患者变得足够健康，以便成功进行移植。因此，靶向疗法不仅可以治疗症状并改善这些患者的功能状态，而且还改善了治愈的一些方法。Verstovsek说：“随着症状控制治疗的进一步进展，我们希望有资格进行移植的患者的数量将增加，并且我们最终将能够治愈更多的人。所以这是另一个道路前进。“
靶向贫血
虽然JAK2抑制剂可以使许多患有肌纤维化的患者受益，但随着主要症状的血症与贫血患者的骨髓纤维化不太可能对JAK2抑制剂的反应。对于患有贫血和其他症状的患者，JAK2抑制剂可能改善其他症状，但贫血可能会持续存在。在MD Anderson的临床试验中测试了几种治疗相关血症相关血症的药物，包括Activin受体拮抗剂Sotatercept。
Antifibrotic代理
肌电纤维化研究的另一个新方向是直接治疗纤维化。乐动体育LDsports中国Verstovsek说：“我们正在测试抗灰度药物，以瞄准骨髓的潜在生物问题，希望纤维化本身将分辨，从而改善红细胞计数，降低症状，并缩小脾脏。”在包括MD Anderson的多个机构的两项第二阶段试验，正在测试抗纤维化药物PRM-151和GS-6624，单独或与JAK2抑制剂Raxolitinib组合。PRM-151审判最近完成了首次阶段的入学，并将很快开始注册患者的第二阶段，但GS-6624审判已完成注册。
真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的治疗
患有多胆症Vera的患者，骨髓细胞的不受控制的生长，增加了总血容量，以及具有基本血小板血症的那些，血小板过量的血小板，具有近似正常的预期寿命，但也具有增加的血栓形成风险。在这些患者中，治疗通常侧重于降低血栓形成的风险。患有多胆血症Vera的患者通常用常规的静脉切散治疗。
真性红细胞增多症患者也经常服用阿司匹林以降低血栓形成的风险，本质性血小板增多症患者也是如此。这两种疾病的患者血栓形成风险极高，通常给予羟脲化疗药物，试图永久恢复正常的血细胞计数。
然而，在20%的真性红细胞增多症患者中，羟基脲不会导致持久的反应或导致无法忍受的副作用。直到最近，这些患者几乎没有其他选择，因为其他细胞毒性化疗药物具有将疾病转化为急性骨髓性白血病的重大风险。
在Verstovsek领导的MD Anderson最近完成的III期试验中，无法用羟基脲治疗真性红细胞增多症的患者接受JAK2抑制剂ruxolitinib或治疗医生判断的最佳治疗方案。与接受替代治疗的患者相比，接受鲁索利替尼治疗的患者红细胞计数减少、脾脏体积减少、症状改善和白细胞和血小板计数正常化的比例显著增加;而接受鲁索利替尼治疗的患者凝血率更低。94%对鲁索利替尼有反应的患者持续表现出至少1年的反应，而且该药的大多数不良事件是低级别的。
Ruxolitinib和其他JAK2抑制剂正在真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者中进行测试;MD安德森正在进行两项莫莫替尼的试验。
测序骨髓增殖性肿瘤
乐动体育LDsports中国MD Anderson和其他地方的研究人员一直在患有髓原肿瘤患者的血液和骨髓样本进行排序，分析肌纤维纤维化，多胆症Vera和基本血小板血症的特定突变发生率。几乎所有突变都与特定诊断有关：例如，JAK2 V617F突变发生在几乎所有患有多胆症Vera的患者中，并在大约一半的骨髓纤维病或基本血小板上的患者中发生。相比之下，Calr基因突变以小比例的骨髓纤维化和基本血小伤血症患者观察，但从未患有多胆症Vera的患者。
表征不同阶段的髓离子的遗传谱也可能揭示遗传变化与这种疾病转化成急性髓性白血病，这通常在约5个月内杀死患者。在MD Anderson，世界上最大的组织银行和临床数据库特异于髓原肿瘤，用于寻找导致这种转变的遗传活动。
Verstovsek说:“许多人已经得出结论，多种突变的积累使骨髓纤维化更具侵袭性，更有可能转化为急性白血病。”“所以我们正在分析多种基因异常之间的关系。我们创建了一个28个基因的面板，以更好地了解这些突变对总体结果的影响，每个患者都进行了这项测试。但我们还没有在临床实践中使用这种类型的分析。”
本文最初发表于2014年10月号的《肿瘤学》杂志。