聚焦于为什么三阴性乳腺癌可以在化疗中存活

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性疾病，它不依赖于雌激素、黄体酮或HER2蛋白，而这些是导致大多数乳腺癌生长的因素。TNBC占所有乳腺癌的12-18%。

这是一个可怕的诊断，尽管化疗作为一种标准治疗方法是有效的，但许多患者对治疗产生了抗药性。MD安德森的一个团队领导了一项研究，该研究可能解释耐药如何随着时间的推移而演变，以及哪些患者可能从化疗中受益。

这是由尼古拉斯·纳文博士。，副教授遗传学，最近在网上发表细胞．研究结果表明，乳腺癌细胞对化疗的耐药性可能是预先存在的，细胞甚至可能在面对化疗本身时适应成为耐药性。

要回答一个细胞是如何对化疗产生抗药性的，我们必须明白，癌症通常始于克隆——一个单细胞突变，要么被免疫系统摧毁，要么进一步突变为亚克隆，基因畸变导致不断进化的细胞途径走向癌症。

Navin说:“一个尚未解决的问题是，抗性是由对已有的罕见克隆的选择引起的，还是通过获得新的基因组变异引起的。”“我们的数据显示，耐药基因型，或容易具有抗癌性的基因，是在被称为新辅助化疗的初始治疗中预先存在并被适应性地选择的，但也需要进一步改变基因表达程序以成为完全耐药。”

新辅助化疗(NAC)是许多TNBC患者的标准护理，这些患者缺乏雌激素和孕激素受体以及人表皮生长因子2 (HER2)受体，使他们不适合激素或抗HER2治疗。虽然NAC对一些TNBC患者有效，但大约一半的患者会产生化疗耐药性，导致总体生存期较差。

Navin说:“目前的一个主要知识空白是，化疗耐药性的产生是由于被称为适应性耐药性的现有亚克隆的选择和扩大，还是通过化疗产生的新突变，这一现象被称为获得性耐药性。”“以前对其他癌症的基因组研究表明，不同类型的癌症存在适应性或获得性耐药性。”

Navin的小组研究了20名接受NAC治疗的TNBC患者。他们通过深入测序整个基因组的基因编码区域来观察基因变化。他们试图了解化疗后发生的新基因突变是由于获得性耐药性自发产生的，还是这些突变在治疗前就已经很低的水平存在。

“我们发现了两种截然不同的克隆动力学——灭绝和持续，”Navin说。“在克隆灭绝患者中，NAC消除了肿瘤细胞，只留下正常的细胞类型。克隆持续性患者携带大量残留的肿瘤细胞，这些细胞的基因型和表型在NAC反应中发生了改变。”

利用单细胞DNA和RNA测序，他的团队对8名克隆持续性患者进行了详细的分析，测量了微量的DNA和RNA，发现NAC的反应是预先存在的，因此是适应性选择的。然而，耐药基因的表达是通过化疗后的重编程获得的。

Navin说:“我们的数据支持了一个化疗耐药性模型，在这个模型中，有两种进化模式，适应性和获得性，正在运作，以建立化疗耐药性肿瘤。”“这些数据具有重要的临床意义。”

Navin的研究小组认为，肿瘤中预先存在的化疗耐药基因型表明，在接受NAC之前，可能有诊断机会在TNBC患者中检测化疗耐药克隆。

Navin说:“最后，我们的数据提出了通过靶向研究中确定的途径来克服化疗耐药性的治疗策略的可能性。”“未来的工作需要在更大的TNBC患者群体中进行，以充分理解这种进化模型和基因相关的化疗耐药性。”