2014年8月6日
发现卵巢癌扩散的新途径
MD安德森癌症中心的科学家最近在《柳叶刀》杂志上报告说，循环中的肿瘤细胞会将卵巢癌通过血液传播，并锁定腹部脂肪组织的鞘状组织，在那里癌细胞可以生长并转移到其他器官癌症细胞.
“这种对卵巢癌转移的全新思考方式为预测和预防复发或转移提供了新的潜在途径，”资深作者说Anil Sood医学博士教授在妇科肿瘤学和生殖医学和癌症生物学.
研究人员乐动体育LDsports中国发现，循环肿瘤细胞(ctc)依靠HER3找到通往大网膜的途径。
研究人员指出，HER3在这些细胞上的大量存在使其成为候选生物标记物，并为阻止卵巢癌进展提供了可能的治疗选择。”CTC不仅仅是一种相关性，它们似乎在转移中起着重要的功能作用，”Sood说。乐动体育LDsports中国
研究小组发现，HER3在卵巢癌肿瘤中的高表达与较短的生存期相关。
卵巢癌被认为主要通过腹腔内邻近器官的直接表面接触传播。“然而，它也会转移到更远的器官，如肝脏和脾脏，这似乎表明它是通过血流到达的，”Sood说。
卵巢肿瘤细胞大量存在于大网膜的血管中，CTC存在于卵巢癌患者中。然而，人们对CTC的重要性没有很好的理解。
两只老鼠，一个供血
研究人员乐动体育LDsports中国使用了一个异种共生小鼠模型，在这个模型中，两只小鼠从臀部到肩膀的皮肤连接在一起。它们共享血液供应，但没有淋巴管。第一作者说:“这是证明ctc在转移中发挥作用的最令人信服的方法。Sunila Pradeep博士。，妇科肿瘤学和生殖医学讲师。
当给每对宿主小鼠注射卵巢癌细胞时，在所有宿主小鼠的网膜中都发现了原发肿瘤和转移。在客座小鼠中，转移细胞和肿瘤首先出现在大网膜，然后扩散到其他器官。
研究小组比较了原始卵巢癌细胞系和在大网膜中发现的转移性卵巢癌细胞系之间的肿瘤基因表达。
HER3，也被称为ERBB3，表达高度升高并被激活。最可能引起这种激活的结合蛋白或配体是NRG1，它在转移性细胞中大量存在。
从患有转移性卵巢癌的小鼠身上收集的CTC中，95%以上为HER3阳性。小鼠体内HER3阳性细胞越多，肿瘤负担越重。
HER3表达降低了人类的存活率
在11例卵巢癌患者的肿瘤样本中，90%的细胞HER3阳性。在分析的五名患者的网膜血管中发现的肿瘤细胞也有很强的HER3表达。
在一项217例晚期患者的队列研究中，HER3表达的降低与总生存期的提高相关，总生存期为4.9年，而HER3表达水平较高的肿瘤的总生存期为3.15年。
单独分析，HER3表达与诊断时的晚期疾病显著相关。当控制患者年龄、疾病分期和肿瘤分级等其他变量时，HER3表达仍然是患者生存的独立因素。他们还发现：
- HER3在人类3期和4期肿瘤中的表达明显高于1期和2期肿瘤。
- 在小鼠中，用siRNA阻断HER3蛋白显著降低了该蛋白的表达，降低了肿瘤的生长和转移。
- 用抗体MM-121堵塞HER3可将治疗小鼠的肿瘤大小、数量和转移频率降低到对照小鼠的一小部分。
结果在附加高级别浆液性卵巢癌和结肠癌模型中重复。
大网膜中NRG1吸引循环肿瘤细胞
实验表明，在实验室中抑制癌细胞株中的HER3并没有在小鼠身上产生同样的效果。这使得研究人员怀疑大网膜微乐动体育LDsports中国环境中存在的某种物质导致了癌症对HER3的依赖。
与其他组织相比，大网膜中的结合配体NRG1更为丰富。研究小组发现:
- NRG1处理的癌细胞菌落是未处理的肿瘤细胞菌落的三倍大。
- 对11例人肿瘤进行分析，发现肿瘤和微环境中均存在明显的NRG1。
- 用siRNA阻断NRG1可显著减少卵巢癌小鼠的转移。
“大网膜中表达的NRG1配体吸引HER3阳性CTC，”Sood说。
该团队的下一步是进一步细化细节，并了解干预癌症扩散过程的机会。Sood指出，这些发现为开发新药提供了一条合理的途径。
潜在用途包括使用HER3阳性细胞作为患者复发或卵巢癌高危妇女发生的生物标志物。治疗后维持抗HER3治疗可防止大网膜转移。
帕妥珠单抗(pertuzumab)的临床试验正在进行中，这是一种阻止HER2的抗体，以探索它是否可能阻止卵巢癌和乳腺癌中的两种蛋白质。HER2和HER3是受体酪氨酸激酶蛋白表皮生长因子受体家族的成员。
该项目得到了卵巢癌研究基金公司、妇女癌症基金会、德克萨斯癌症预防研究所(CPRIT)、美国国立卫生研究院(NIH)国家癌乐动体育LDsports中国症研究所(CA101642, P50CA083639, CA109298, P50CA098258, U54CA151668, UH2TR000943, CA016672)的支持。U54CA96300和U54CA96297)、美国国防部、马库斯基金会、RGK基金会、吉尔德基金会、朱迪·a·里斯卵巢癌研究基金会、H.A.和玛丽·k·查普曼慈善基金会、丹尼尔·p·戈登先生和夫人、安·瑞·考克斯妇科主席、乐动体育LDsports中国布兰顿-戴维斯卵巢癌研究项目和MD安德森的小动物成像设施。乐动体育LDsports中国