有针对性的抗体，在滤泡性淋巴瘤免疫检查站拦截缰
MD安德森新闻发布2013年12月11日
联合治疗火花在临床试验的患者中有52％完全缓解
MD安德森新闻发布13年12月11日
一种药物直接攻击肿瘤细胞，另一种通过抑制T细胞反应来治疗免疫系统。在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的二期临床试验中，他们将半数复发滤泡性淋巴瘤患者完全缓解。
“Most drugs target only the tumor, this combination is complementary, treating both the lymphoma cells directly and the T cells in a manner that activates them against cancer cells,” said senior author Sattva Neelapu, M.D., Ph.D., associate professor of Lymphoma/Myeloma at MD Anderson and senior author of the paper out in The Lancet Oncology.
尼拉普说：“到目前为止，已建立的抗体药物利妥昔单抗与实验药物匹迪利唑单抗的联合用药也有非常轻微的副作用。”。
在平均随访15.4个月的29名受试者中，19名（66%）有完全或部分缓解，15名（52%）完全缓解。
目前还没有3个或4级不良事件，在不太严重的1级和2级的所有影响。患者均无自身免疫指标，它可以在类药物的问题，阻止免疫系统检查点和激活T细胞。这种温和的影响是滤泡淋巴瘤患者，谁是在60位年龄与疾病的诊断尤为重要。
“独利妥昔单抗治疗通常达到40％，总有效率约11％完整的答复，” Neelapu说。“而组合的副作用轮廓是差不多的利妥昔单抗孤单。添加pidilizumab大大提高答复迄今在另外的副作用较小的代价“。
药物靶向PD-1受体释放免疫反应
除了病毒和细菌感染外，免疫系统通常识别并摧毁异常细胞，但癌症依靠免疫检查点来逃避攻击。其中之一是程序性细胞死亡1（PD-1）受体，当被肿瘤细胞中高表达的配体激活时，它会阻碍T细胞的功能。匹迪利唑单抗阻断PD-1，和其他削弱免疫检查点的药物一样，应该释放T细胞攻击癌细胞。
免疫检查站封锁由詹姆斯·艾利森，博士，现在免疫的MD安德森的系主任首创。他制定了检查站的基础科学和开发的第一个药物块一个。易普利姆玛（商业上称为Yervoy）块CTLA-4，另一个检查点。
Neelapu长大经过多年的研究开发疫苗治疗癌症感兴趣的检查点封锁。乐动体育LDsports中国“疫苗诱发癌症的免疫反应，但我们没有看到在肿瘤客观反应，” Neelapu说。
乐动体育LDsports中国研究表明PD1中高度表达于T细胞在血流和滤泡性淋巴瘤的患者的肿瘤，并且还与受损的T细胞的功能相关联。Pidilizumab是针对PD1的单克隆抗体。阿1期试验已经表明它是安全的，所以Neelapu和同事利妥昔单抗（商业上称为利妥昔单抗），即击中CD20，对免疫系统的B细胞的表面蛋白另一单克隆抗体结合它。滤泡性淋巴瘤是B细胞的癌症。
无需减量或停止治疗
患者在2010年1月和2012年1月间在临床试验中招募32名患者之前经过1-4既往治疗走了，两个人没有资格继续进行，并没有治疗，一个从审判pidilizumab的一个输液并收到备用以后让步治疗。
其余29名患者均未因不良事件而减少剂量或停止治疗。所有患者的中位无进展生存期为18.8个月，但19名患者的中位无进展生存期尚未达到。应答者的中位应答持续时间为20.2个月，截至2013年5月，仅有7人病情进展。
该研究小乐动体育LDsports中国组检查血样和肿瘤活检，以确定可能的风险因素和基因，可能表明对治疗的反应和生存。
基因表达预测无进展生存期
“基因表达从治疗前18名患者的肿瘤样品的分析表明，无进展生存期增加了对患者当其基因特征包括是T细胞应答过程中具有高活性或调节性T细胞抑制其浸湿，T细胞的活化，基因”埃里克说Davis, M.D., associate professor of Lymphoma/Myeloma and co-senior author of the paper.
该小组还确定了在效应T细胞与滤泡辅助性T细胞相比，抗肿瘤作用更加高表达基因41，认为有利于肿瘤作用。41种基因标记的低表达在12.7个月预测少肿瘤收缩和较短的无进展生存期。中位无进展生存期并没有达到高的患者签名表达。
“这些发现表明，病人谁已经拥有有效的免疫应答处理之前对这个组合做的更好，”共同第一作者贾森威斯汀，医学博士，淋巴瘤/骨髓瘤的助理教授。
来自八个研究参与者芯针活检后治疗显示增加的T细胞活化的基因，将其用更长的无进展生存相关的表达。
当研究人员191例乐动体育LDsports中国单用化疗治疗滤泡性淋巴瘤患者的分析了41种基因标记，它没有预测总生存显著差异。很可能，研究人员指出，该签名只用于乐动体育LDsports中国组合治疗的预测能力。
随机试验，新组合
由于患者仅接受联合治疗，下一步将是一项随机，双盲试验，比较其单独利妥昔单抗。
在两名法国肿瘤专家也发表在柳叶刀肿瘤学的一篇评论指出：“活动的复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤的演示表明，抗PD1抗体疗法可能在所有的淋巴瘤治疗作用。”
“我们的研究结果表明利妥昔单抗和pidilizumab在一起是安全的，在滤泡性淋巴瘤高度活跃，” Neelapu说。新的组合可以添加其他检查点封锁的药物，如易普利姆玛，B细胞受体抑制剂依罗替尼或来那度胺，其也激活免疫系统。
威斯汀说，化疗也可以增加，但这可能会增加副作用。
与Neelapu、Davis和Westin的合著者包括Fuliang Chu博士、Min Zhang博士、Luis Fayad医学博士、Larry Kwak医学博士、Nathan Fowler医学博士、Jorge Romaguera医学博士、Fredrick Hagemeister医学博士、Michelle Fanale医学博士、Felipe Samaniego医学博士、Zhiqiang Wang博士、马文才博士和Gao Yanli Gao博士，所有淋巴瘤/骨髓瘤；Lei Feng和Veerabhadran Baladandayuthapani博士，生物统计学博士；Michael Wallace，医学博士，介入放射学；Luis Vence博士和Laszlo Radvanyi博士，免疫学博士；Tariq Muzzafar医学博士，血液病理学博士；Rinate Rotem Yehudar博士，以色列亚夫内市Cure Tech的Rinate Rotem Yehudar博士。
Chu，Zhang，Kwak，Wang，Ma，Vence，Radvanyi，Davis和Neelapu也隶属于MD安德森癌症免疫研究中心。乐动体育LDsports中国
This research was funded by grants from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (R21 CA143785, R01 CA155143) and MD Anderson’s Cancer Center Support Grant from the NCI (CA16672) and an NIH Clinical and Translational Science Award (Ul1 RRO24148), the Leukemia and Lymphoma Society, and Cure Tech, which supplied pidilizumab.