研究指出了提高晚期结直肠癌免疫治疗有效性的新策略

研究结果表明，两个癌症相关基因如何相互作用，刺激转移和潜在地增强免疫检查点封锁治疗

MD Anderson新闻稿2019年3月21日

乐动体育LDsports中国研究人员德克萨斯州大学安德森癌症中心透露常见的癌基因KRAS作为为什么许多患者转移的可能性解释结肠直肠癌（CRC）没有回应免疫检查点封锁(ICB)治疗。

这项研究的结果发表在3月21日的网络版癌症细胞研究显示，KRAS是结直肠癌中的一种关键突变，通过控制肿瘤微环境的免疫抑制能力来促进转移。该研究结果揭示了KRAS及其下游靶基因如何相互作用，为进一步研究增强ICB治疗的新方法提供了支持。

CRC是全世界癌症死亡率的主要原因。在诊断时，大约20％的患者有转移性疾病，尽管治疗有所改善，但大约12％的患者存活到五年。寻求新的有效治疗或改进护理标准疗法至关重要。

“大多数结直肠癌患者对免疫检查点封锁疗法没有反应，这促使我们需要研究机制和靶向治疗和ICB联合方案，”他说罗纳德A. Depinho，M.D.，教授癌症生物学。“我们的研究确立了KRAS在调节晚期结直肠癌免疫微环境和原发性ICB耐药方面的重要作用。”

DePinho团队使用基因工程小鼠模型，展示了一种被称为干扰素调节因子2 (IRF2)的kras调控基因如何驱动CRC中的免疫抑制和免疫治疗耐药性。他们发现KRAS抑制IRF2的表达，进而导致一种名为C-X-C基序趋化因子配体3 (CXCL3)的蛋白质编码基因的高表达。CXCL3与其受体CXCR2结合，CXCR2存在于骨髓源性抑制细胞(MDSC)上，促进免疫抑制和转移。研究人员乐动体育LDsports中国发现，IRF2表达的恢复，或通过靶向CXCL3-CXCR2信号的MDSC治疗性抑制，增加了CRC对ICB治疗的敏感性。

“这种KRAS-IRF2-CXCL2-CXCR3轴提供了一种确定哪种术语，用于确定哪些患者可以更好地对ICB进行反应，并且可能识别联合治疗以提高ICB治疗效果，”Depinho说。“在通过IRF2抑制介导时，转移CRC中的KRAS突变状态仍然可能是ICB阻力的预测因子。我们的研究表明，使用组合CXCR2抑制剂与ICB治疗的高级CRC患者，患者不响应今天的护理标准。“

MD Anderson学习团队参与者包括Gooding Liao，Ph.D。亚当布 - 博士。小莹，尚，博士;Di Zhao，Ph.D;prasenjit dey ,,博士;杰西李;郭安王，M.D.，Ph.D;郑德兰;山健，博士;Xingdi ma; Peiwen Chen, Ph.D.; Deepavali Chakravarti, Ph.D.; Andrew Chang; Denise Spring, Ph.D.; and Y. Alan Wang, Ph.D., all of the Department of Cancer Biology; Jun Li, Ph.D.; Ming Tang, M.D., Ph.D.; and Jianhua Zhang, Ph.D., of the Department of Genomic Medicine; Riham Katkhuda, M.D.; and Dipen Maru, M.D., of the Department of Pathology; Michael Overman, M.D.; Krittiya Korphaisarn, M.D.; and Scott Kopetz M.D., Ph.D., of the Department of Gastrointestinal Medical Oncology; and Qing Chang, M.D., of the Institute for Applied Cancer Science.

其他参与机构包括中国广州南方医科大学;以及华盛顿奥本的Syntrix制药公司。

可以找到充分披露的利益冲突完整的研究。

该研究由美国国立卫生研究院(CA084628和01 CA117969)资助;国家重点基础研究发展计划(2015CB乐动体育LDsports中国554002);国家自然科学基金(81672886,81773101,81872401);以及德州癌症预防和研究所(RP170067)。乐动体育LDsports中国这项研究也得到了来自结直肠癌月亮射击™，MD安德森公司的一部分载人登月计划™是加快科学发现发展的合作努力，培养患者生命的临床进步。