对免疫反应动力学的强把握将增强检查点封锁

MD Anderson新闻发布于2015年4月02日

《科学评论》指出，了解和开发复杂性将扩大治疗潜力

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MD安德森癌症中心2015年2月04日

这一领域的两位领导者在4月3日的《科学》(Science)杂志上发表的一篇综述中指出，要将癌症免疫疗法的成功推广到那些目前对治疗有强大、长期反应的患者之外，需要对肿瘤的免疫反应有更深入的了解。

“提前确定谁将从治疗中受益，并开发联合疗法，以改善和扩大目前的结果，这将需要我们破译人类对肿瘤及其周围微环境的免疫反应动力学。”合著者Padmanee Sharma说，他是德克萨斯大学安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。

免疫检查点封锁是一种通过阻断T细胞上的分子来释放对癌症的免疫反应，这些分子可以关闭攻击细胞，这种方法产生了持久的效果，在相当一部分癌症患者中也能长期存活。例如，22%接受首个检查点抑制剂伊匹单抗(Yervoy®)治疗的晚期黑色素瘤患者可以存活4年或更长时间。现在还没有办法确定哪些人最有可能受益。

共同作者、MD Anderson免疫学主席吉姆·艾利森博士(Jim Allison)说，Ipilimumab和另一组阻止免疫系统的药物都引发了一系列复杂的事件，他是检查点封锁作为癌症治疗的先驱。

艾利森说:“我们知道，免疫反应的不断进化性质，使得单一的生物标志物不太可能预测患者对这些药物的反应。”目标应该是开发生物标志物面板，以帮助培养联合疗法，然后检查肿瘤组织中生物标志物的变化，以增加治疗效果。

艾利森是MD安德森登月计划免疫治疗平台的执行董事和科学总监。该项目旨在加速将科学发现转化为显著降低癌症死亡率的临床进展。在过去两年多的时间里，该平台已经在超过50个MD Anderson临床试验中对肿瘤组织进行了免疫监测分析。

阻碍T细胞的激活和攻击

靶向癌症疗法，旨在打击癌细胞上的特定突变，有现成的预测性生物标志物。肿瘤突变的患者接受靶向治疗。相反，免疫检查点封锁并不直接针对肿瘤。它治疗免疫系统，使免疫系统能够找到并杀死带有已识别的肿瘤抗原的细胞。

作者指出，免疫反应，尤其是对T细胞的调节，由刺激和抑制免疫反应的相反途径组成。Ipilimumab阻断T细胞上一种叫做CTLA-4的分子，这种分子是由刺激T细胞反应的相同的结合分子或配体开启的。CTLA-4的作用是阻止失控的免疫反应。

这篇综述指出，一旦T细胞开始攻击，它就会面临由肿瘤细胞、支持组织、调节性T细胞和其他抑制性细胞以及肿瘤微环境中的化学信号剂构成的各种屏障和防御。

PD-1检查点封锁

其中一个路障是第二类检查站封锁的目标。T细胞有另一个检查点，叫做PD-1。PD-1由两种配体打开，其中一种是PD-L1，它存在于肿瘤和肿瘤微环境中的其他细胞上，包括血管和支持组织。PD-L1为激活的T细胞提供了一个直接关闭开关。

两种PD-1抗体nivolumab (Opdivo®)和pembrolizumab (Keytruda®)已被批准用于晚期黑色素瘤，nivolumab最近被批准用于晚期非小细胞肺癌。这两种药物也在针对多种癌症的临床试验中。

早期研究表明，PD-L1在患者肿瘤中的表达可能是使用阻断PD-1或PD-L1药物治疗患者的精确预测生物标志物。该综述指出，一项针对黑色素瘤的初步临床试验报告称，使用nivolumab治疗的肿瘤表达PD-L1的患者的总有效率为37%，而缺乏nivolumab的患者的总有效率为零。

其他I期和II期临床试验显示，PD-L1表达患者的应答率较高，在43%至46%的患者中，但PD-L1表达患者的应答率也较高，在11%至17%的患者中。如果PD-L1表达要求治疗，可能会受益的患者将被排除在外。

“根据到目前为止报告的数据，似乎可以得出这样的结论:肿瘤组织中的PD-L1表达不应该作为选择或排除使用抗pd -1或抗PD-L1抗体治疗的患者的预测性生物标志物，”Sharma和Allison指出。

监视微环境中的多个组件

在T细胞上发现了更多的免疫检查点和刺激分子，为治疗提供了新的潜在靶点。检查点封锁与手术、放疗、化疗、激素治疗和靶向药物的潜在组合是大量的。

Sharma和Allison指出，要想有效地解决这一问题，需要在治疗前、期间和之后监测肿瘤和相关组织中的多种免疫生物标志物。

作者指出，肿瘤微环境可能是“热”的或由免疫反应引起的炎症，免疫反应中存在大量的免疫标记物，包括PD-L1;而那些“冷”的则很少或几乎没有免疫反应的迹象。

“热”环境将更有利于PD-1或PD-L1封锁，而CTLA-4和联合疗法在“冷”环境中可以更好地工作，部分是通过将环境变热。

另一个重要的研究途径是对肿瘤突变的基乐动体育LDsports中国因分析，这可能会使它们累积起来更容易受到检查点封锁的影响。乐动体育LDsports中国研究人员分析了使用伊匹单抗治疗的黑色素瘤肿瘤后发现，突变数量较高的肿瘤(突变负荷)与对该药更好的临床反应相关，可能是通过在肿瘤上创造新的抗原，让T细胞识别和攻击。

特异性、适应性和记忆力增加了治疗的可能性

该综述指出，免疫系统能够启动特定的T细胞攻击肿瘤细胞，然后随着癌细胞的变化调整这种攻击，并记住所有的目标抗原，这为随着时间的推移监测具有治疗潜力的多种成分提供了机会。

“(这些特性)使我们有必要扩大努力，寻找合理的组合，释放抗肿瘤免疫反应，将有利于癌症患者。如果处理得当，治愈多种癌症的方法可能很快就会成为现实。”

乐动体育LDsports中国该研究由“勇敢面对癌症免疫治疗梦之队”基金、前列腺癌基金会免疫学挑战基金、美国国立卫生研究院国家癌症研究所(CA1633793-01)和德克萨斯癌症预防与研究所(CPRIT)资助。

Sharma和Allison是Jounce Therapeutics的创始人和顾问。Sharma是百时美施贵宝、安进和葛兰素史克的顾问。艾利森是免疫疗法知识产权的发明者，该知识产权由加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)所有，并授权给百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)，并已获得专利使用费。这些关系按照MD Anderson的利益冲突政策进行管理。