综述强调了癌症免疫治疗和靶向治疗的潜力

MD Anderson新闻发布2015年4月09日

需要共同努力，更多的支持来培养一种有治疗可能性的方法

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MD安德森新闻稿2015年9月4日

将基因靶向疗法与免费免疫系统攻击癌症的药物结合在一起的前景表明，“我们终于准备好向癌症患者提供治疗性治疗”，德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究者在4月9日的《细胞》杂志上的一篇评论中指出。乐动体育LDsports中国

“为了支持这一目标并加速这些努力，可能需要改变研究支持和资金的方向，”共同作者、泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授Padmanee Sharma博士和免疫学主乐动体育LDsports中国席Jim Allison博士在评论中说。

这篇题为“癌症治疗中的免疫检查点靶向:具有治疗潜力的组合策略”的综述涵盖了两种治疗形式的优缺点，并指出了它们的组合是如何特别有效的。

沙玛和艾利森指出，虽然个别研究人员乐动体育LDsports中国和制药公司都在研究和开发这两种药物，但需要一项重大举措来了解这两种药物如何才能最好地协同工作。

夏尔马说:“如果没有重大倡议，就很难取得进展，因为这些组织专注于基因组靶向治疗，而检查站封锁研究人员基本上将留在他们自己的营地。”乐动体育LDsports中国

靶向治疗:频繁但短暂的反应
过去30年的广泛研究揭示了癌症发展的分子机制，美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的癌症基因组图谱项目(The cancer Genome Atla乐动体育LDsports中国s)最终揭示了癌症发展的分子机制。该项目发现并描述了许多引发癌症的基因突变。

该综述指出，针对导致患者癌症的特定基因组缺陷的药物，在大多数患者中都能产生良好的初始反应。例如，针对黑色素瘤中常见的BRAF基因突变的药物，使大约一半的突变患者的肿瘤缩小。

然而，耐药性几乎总是会产生的，因为在靶向药物击倒一个驱动因素后，肿瘤具有多种能够驱动疾病的基因组缺陷。BRAF抑制剂将临床试验中的中位生存期延长了约7个月。

检查点封锁:更少但更强的结果
Allison开创了免疫检查点阻断疗法，这种疗法通过阻断T细胞上的分子关闭攻击细胞，保护肿瘤免受免疫反应，从而治疗免疫系统，而不是直接治疗肿瘤。

第一种这样的药物叫做伊匹单抗(Yervoy)，是在艾利森的基础科学研究基础上开发出来的，它对晚期黑色素瘤的反应率比靶向药物低得多，但长期随访发现，使用Yervoy治疗的黑色素瘤患者乐动体育LDsports中国中有22%至少存活了四年，这在该疾病中是前所未有的结果。重要的是，那些活了3年的人可以活到10岁甚至更久。

针对其他免疫检查点的药物在Yervoy之后已经开发出来，在各种癌症中显示出相似的应答率。

免疫是长期反应的关键
知道了免疫系统能够识别癌细胞的独特特征，并对这些肿瘤抗原发动T细胞攻击，而检查点封锁消除了攻击的障碍，这些药物应该对多种肿瘤类型起作用，这是合乎逻辑的。但影响因癌症而异。

“我们需要了解为什么有些病人对免疫疗法没有反应，”艾利森说。但在其他情况下，反应是戏剧性的，这些黑色素瘤患者的长期存活证明了这一点。

Allison说，免疫系统是为应对肿瘤基因组多样性问题而定制的。

Allison说：“T细胞是特异性的；它们识别并攻击肿瘤特异性抗原，直至肽水平。它们永远记住这些靶抗原，因此它们可以阻止复发。”。最后，T细胞反应是适应性的，产生定制的T细胞以匹配肿瘤基因组多样性中发现的多个靶点或由新突变产生的多个靶点

组合是如何工作的
Sharma指出，有一种观点认为，将多种基因靶向疗法结合起来可能是有效的。然而，有证据表明，肿瘤基因组的多样性可能仍然会击败这种组合，而且在肿瘤学中，随着更多的药物被添加到治疗中，副作用的数量和强度都会增加，这是不言而喻的。

靶向治疗可以作为有效的癌症疫苗，杀死肿瘤细胞并释放新的靶抗原给T细胞识别和关联肿瘤。沙玛说，它们增强或抑制免疫反应的能力可能各不相同，因为目前对靶向制剂如何影响免疫系统知之甚少。

结合各种方法的早期努力产生了有趣的结果。在转移性肾癌患者中，一种免疫检查点阻断药物与两种已确立的靶向疗法联合进行的一项I期试验取得了40% - 50%的应答率。随访时间不够长，无法确定反应的持久性或对生存的影响。

两项结合Yervoy和两种不同BRAF抑制剂治疗黑色素瘤的临床试验说明了联合治疗的潜在问题。在一个病例中，肝毒性导致试验结束，而另一种组合在试验继续进行时，耐受性良好。

夏尔马说:“这突出表明，在我们开发联合疗法时，需要评估药物、剂量和给药计划方面的差异。”

虽然检查点封锁药物目前专注于阻断两种检查点机制，但研究已经确定了其他的检查点机制，以及刺激免疫反应的分子。乐动体育LDsports中国这为免疫治疗提供了新的靶点。面对众多可能的药物组合，更有效的临床前研究可以使临床试验中这些组合的选择更精确。乐动体育LDsports中国

这两位研究人员在MD安德森登月计划免疫治疗平台的领导角色中解决了这些问题。该项目旨在加速将科学发现转化为显著降低癌症死亡率的临床进展。

加强对免疫治疗的支持
Sharma和Allison在结束发言时指出，联邦政府对癌症研究的资助“绝大多数用于基因靶向疗法”。虽然Allison导致Yervoy乐动体育LDsports中国的早期研究是由国家癌症研究所资助的，“从那时起，没有任何重大举措来加速这一领域的进展。”

他们建议将更多的资源分配到免疫检查点疗法和具有“治疗潜力”的靶向/免疫治疗联合疗法的研究上乐动体育LDsports中国。

他们得出结论：“在现阶段，增加对联合疗法的资助将是开发新的、安全的治疗方法的关键，这可能被证明对许多患有多种癌症的患者具有疗效，这一说法似乎并不过分。”

他们的研究是乐动体育LDsports中国由癌症免疫治疗基金会Grand Grand，前列腺癌基金会免疫奖授予，国立卫生研究院国家癌症研究所（CA1633 793-01，P30 CA016672）和德克萨斯癌症预防和研究所资助。

Sharma和Allison是Jounce Therapeutics的创始人和顾问。沙玛是百时美施贵宝、安进和葛兰素史克的顾问。埃里森是伯克利加利福尼亚大学拥有的免疫治疗知识产权发明人，并被授权给布里斯托尔梅尔斯斯奎布，并获得特许权使用费。这些关系按照MD Anderson的利益冲突政策进行管理。