KRAS抑制剂sotorasib在早期试验中安全，取得了持久的临床效益
I期研究鼓励晚期癌症患者和喀斯特G12C突变
MD安德森新闻稿2020年9月20日
摘要：1257O
在一项针对晚期实体癌患者的I期临床试验中喀斯特G12C突变，KRASG12C抑制剂索托拉西布（AMG 510）产生可控制的毒性和持久的临床益处。这项试验的结果今天发表在新英格兰医学杂志来自肺癌队列的数据也在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）2020年虚拟大会由第一作者David S. Hong，医学博士教授癌症治疗研究．
适用于患有KRAS G12C-突变型晚期非小细胞肺癌肺癌（非小细胞肺癌），这靶向治疗结果，在所有剂量水平上，证实的缓解率(肿瘤收缩)为32.2%，疾病控制率(肿瘤收缩或稳定疾病)为88.1%。患者的KRAS G12C-突变体大肠癌(CRC)，有效率为7.1%，疾病控制率为73.8%。
“Sotorasib在这项研究中耐受性良好，它是首个在任何癌症中显示活性的KRAS抑制剂。尽管结果还很早期，但它很有希望——尤其是在非小细胞肺癌方面。”Hong说。“事实上，我们已经在其他癌症中看到了反应，这表明可能会有更多的患者受益。更重要的是，这些结果为我们开发针对其他突变的KRAS抑制剂带来了希望。”
患者KRAS G12C-突变型癌症的预后往往较差，参与这项试验的大多数患者对所有标准治疗都难治，包括化疗和免疫疗法”洪解释道。
KRAS蛋白在调节细胞生长、增殖和分化的正常细胞信号通路中起重要作用。中的某些基因突变喀斯特导致蛋白质的一种激活形式，从而导致癌症的异常生长。最常见的突变之一是喀斯特G12C约13%的非小细胞肺癌和3-5%的大肠癌发生。Sotorasib是一种小分子抑制剂，特异性和不可逆地结合突变KRASG12C蛋白质将其锁定在不活跃状态。
多中心第一阶段，人类第一阶段代码中断100该试验被设计为一项剂量递增研究，以评估索托拉西布在重度预治疗的晚期实体癌患者中的疗效喀斯特G12C突变。主要终点是安全性，次要终点包括疗效和药代动力学。
该试验共招募了129名患者，其中59名为非小细胞肺癌患者，42名为大肠癌患者，28名为其他癌症患者癌症类型。试验参与者中76%是白种人，12.4%是亚洲人，4.7%是黑人，7%是其他人种。年龄中位数为62岁，女性占51.2%，男性占48.8%。
在试验中没有观察到剂量限制毒性或治疗相关的死亡。73名患者(56.6%)经历了任何级别的治疗相关不良事件，最常见的是腹泻、疲劳和恶心，15名患者(11.6%)报告了3级或更高级别的不良事件。
对于NSCLC患者，中位缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期(PFS)为6.3个月。CRC中位缓解持续时间为6.9个月，中位无进展生存期为4.0个月。
所有剂量水平都有反应，在最高剂量时反应最强。在非小细胞肺癌患者中，最高剂量960mg的有效率为35.3%，疾病控制率为91.2%。对于CRC患者，最高剂量分别达到12%和80%的应答率和控制率。
在其他癌症类型的患者中，4例（14.3%）已确认部分缓解，17例（60.7%）病情稳定。部分反应出现在患有糖尿病的患者中胰腺癌，子宫内膜癌，阑尾癌和黑素瘤．
“这种抑制剂的后续步骤很多，”洪说。“我们正在努力完成现有的II期研究，并过渡到更大的患者群体，以了解真正的益处和毒性。了解索托拉西布与其他疗法的最佳组合，也将是将其作为患者有效治疗选择的关键下一步。”
该试验得到了安进公司的支持。这项工作也得到了德克萨斯癌症预防和研究所(RP150535)、美国国家卫生研究院(P30 CA016672, P30 CA0069乐动体育LDsports中国27, P30 CA008748, 1R01CA23074501, 1R01CA23026701A1)、皮尤慈善信托基金和达蒙鲁尼恩癌症研究基金会的部分支持。合作作者的完整名单和他们的披露可以在论文中找到在这里．