靶向突变KRAS基因的工程外泌体用于胰腺癌的创新治疗策略

研究表明，“外泌体”可以抑制小鼠胰腺肿瘤的生长

MD安德森新闻发布2017年6月7日

根据一项研究，所有细胞释放的病毒尺寸颗粒的外泌体，病毒尺寸的颗粒可提供治疗胰腺癌的新治疗方法德克萨斯州大学安德森癌症中心。

研究结果，由此引领瓦莱丽LeBleu博士。，助理教授癌症生物学和苏珊卡尔卡尔，博士，近期毕业得克萨斯大学MD安德森癌症中心大学生物医学科学的UTHealth研究生院和癌症生物学计划，发表在6月7日的《科学》杂志网络版上自然。

此前MD安德森调查证明外来体中检测胰腺癌的一个因素，但是这些最新的研究结果揭示基因改变的外来体，作为直接和特异性靶向变异型KRAS，通常挂胰腺癌癌基因的潜在的新方法。

在这项研究中，外来体，其由所有的细胞产生的，并且在血液中自然存在的，被修改为“iExosomes，”能够提供小RNA到的特异性靶向突变体KRAS，导致疾病的抑制和增加的在小鼠模型中整体存活率。研究者利用称为RNA干扰（RNAi）的定位方式，其中，当通过这些天然的纳米颗粒或外来体，在对胰腺癌细胞突变体KRAS，影响肿瘤负荷和存活在多个胰腺癌症模型零递送。该小组发现，外来体可以作为RNA干扰的有效载体，因为这些纳米尺寸的囊泡轻松旅行穿过身体和进入细胞，包括癌细胞。

当突变，KRAS作为分子的通断开关的是陷在“接通”位置。它是在胰腺导管腺癌（PDAC），在这种癌症中最常见的突变的80％至95％的突变。这项研究表明，iExosomes能够递送KRAS特异性靶向称为siRNA和shRNA的遗传物质，而且比它们的合成对应物更有效，iLiposomes等不存在与天然的复杂性和优点外泌体显示。

LeBleu说:“我们的研究表明，与脂质体相比，外泌体具有传递siRNA分子和抑制侵袭性胰腺肿瘤生长的优越能力。”“我们还证明，外泌体上CD47的存在‘可以逃避循环单核细胞的吞噬作用’。”

CD47是涉及许多细胞过程的蛋白质，包括细胞死亡，生长和迁移。吞噬作用是一种过程，其白细胞称为巨噬细胞消化细胞碎片和异物和颗粒。单核细胞是对免疫系统重要的最大的白细胞。

“CD47基本上发起‘不要吃我’的信号，抑制吞噬，” Kamerkar说。“我们确定如何CD47有助于抑制外来体的间隙从流通，并增强其传递到胰腺癌细胞。”

尽管目前的保健标准，患者PDAC预后需要穷人和有效的新疗法。PDAC遗传分析表明，KRAS突变在大多数患者遇到并在癌症发生，发展和转移显著的作用。润版使用在小鼠中抑制肿瘤进展的遗传操作，尽管其他遗传缺陷的存在致癌KRAS。在此之前的研究中，KRAS的直接和具体的目标已难以实现。

该团队还表明，细胞过程中的巨胞饮作用参与细胞清除营养物质和囊泡，有助于KRAS突变的癌细胞摄取外泌体。

“由于增强的宏观细胞增长，达到胰腺的外来达到胰腺的产前数量增加可能获得进一步的癌细胞，这对先前的发现进行了同意，”Kamerkar说。“尽管胰腺肿瘤中具有致密的基质，但我们的结果也支持有效的IexoSomes吸收。需要进一步研究以更好地了解通过大毒细胞增生进入细胞的外来细胞是否具有其他可以提高其抗肿瘤能力的特征。“

与此工作有关的主要知识产权由2015年MD Anderson获得许可，以Codiak Bioscience，剑桥大陆。

MD安德森研究小组成员包乐动体育LDsports中国括ル杉本，医学博士，博士，素娟杨和Raghu卡鲁，医学博士，博士，所有癌症生物学的;和J.杰克·李，博士，生物统计学。还参与了索尼娅·梅洛，博士，UNIVERSIDADE做波尔图，波尔图，葡萄牙。这项研究是由得克萨斯州的肿瘤防治研究所和安德森的知识差距的资金资助;乐动体育LDsports中国在哈利法·本·扎耶德·阿勒纳哈扬基金会;和美国国立卫生研究院（CA16672和5U24-CA126577）。

披露：MD Anderson和Kalluri举行专利在外科生物学领域，并获得了Codiak Biosciences，Inc。的许可，两者都是股票股票持有人。Kalluri从Codiak获得了乐动体育LDsports中国研究支持，是其董事会的成员，而Lebleu将于2016年为付费Codiak顾问提供了一天。