没有肿瘤抑制剂允许黑色素瘤挫败免疫疗法
一系列的治疗，活检，分析也表明抗ctla4可以引导T细胞抗pd1成功
MD安德森新闻发布2017年3月01日
肿瘤基因组中缺少的是突变的，德克萨斯州大学安德森癌症中心报告中的研究人员，突然突变了突变的突变，挫败了转移性黑素瘤的转移性黑素瘤乐动体育LDsports中国科学翻译医学。
在治疗56名患者之前，期间和之后进行的肿瘤活组织检查的整体exome序列显示出直接损失各种肿瘤抑制基因，影响免疫应答导致CTLA4和PD1抑制剂的治疗抵抗。
该团队的研究侧重于为什乐动体育LDsports中国么这些治疗方法有助于20-30％的患者 - 持续多年的完整反应 - 但对他人不起作用。他们的发现表明，分析基因组障碍损失可以提供新的预测指标。
“有没有琐碎或简单的（基因组）解释？似乎没有人，“联合高级作者说安德鲁Futreal.，博士，教授和主席基因组医学和MD安德森的联合领袖月亮射击计划™。“癌症基因或其他基因的突变与这些患者的免疫反应之间没有明显的相关性。”
然而，“Futreal表示，”有相当强大的基因组拷贝损失与连续检查点封闭的抵抗力相关，“Futreal说。博士候选人Whijae Roh，联合主导作者，Futreal和Co-Envisor詹妮弗沃戈，M.D.，手术肿瘤学和基因组医学副教授，以及同事分析了非突变效应的基因组数据。
“We found a higher burden of copy number loss correlated to response to immune checkpoint blockade and to lower immune scores, a measure of immune activation in the tumor’s microenvironment,” said Roh, a graduate student in the University of Texas MD Anderson UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences. “We also found copy loss has an effect that is independent of mutational load in the tumors.”
突变载荷+副本损失讲述了故事
黑色素瘤肿瘤有大量的基因改变，称为突变负荷，为免疫系统提供了更多的检测目标，也更容易受到检查点封锁，尽管这一措施并不是唯一的结论。“结合突变载量和拷贝数丢失可以改善患者反应的预测，”Wargo说。
当团队分层患者在另一个数据集的患者是否高或低拷贝或高或低突变负荷损失,他们发现11 26患者高突变负荷和低拷贝有临床效益损失,而只有4或26突变负荷较低和高拷贝损失从治疗中受益。
在试验中，患者首先用免疫检查点抑制剂IPILIMIMAB进行治疗，阻止称为CTLA4的制动器在T细胞上，免疫系统的专业战士，释放他们攻击。
黑色素瘤没有反应的患者继续进行抗pd1治疗(nivolumab)，这可以阻止T细胞上的第二个检查点。在可行的情况下，在治疗前、治疗中和治疗后进行活检，进行分子分析，以了解反应和耐药性。
为了更好地理解其作用机制，该团队分析了9例肿瘤活检患者的肿瘤基因组，这些患者对两种药物均无反应，且有很高的拷贝数丢失负担。他们发现6号、10号和11号染色体块的重复丢失，这些染色体含有13个已知的肿瘤抑制基因。
对第二组患者的分析证实了这一发现，在治疗后有临床获益或长期生存的患者中，没有发现复发的肿瘤抑制因子丢失。
Ipilimumab有时会在失败时胜出
研究人员乐动体育LDsports中国还发现，即使伊匹单抗治疗失败，也可能为患者的免疫系统成功抗pd1治疗做好准备。
该团队分析了T细胞受体区域的遗传可变性，其允许它们识别，攻击和记住在异常细胞或入侵微生物上发现的抗原靶标的特征。他们寻找T细胞“克隆性”的证据，是有源T细胞反应的指标。
在用检查点类型进行治疗之前携带的纵向样品中的八名患者中，抗PD1治疗的所有三个患者在抗CTLA治疗后表现出T细胞活化的迹象。只有五个非响应者中的一个有类似的T细胞克隆指标。
“这证明了抗CTLA4在某些情况下，将T细胞引发下一步，抗PD1免疫疗法。众所周知，如果肿瘤中没有T细胞，抗PD1不会做任何事情，它不会将T细胞带入肿瘤，“Futreal说。
总的来说，他们发现T细胞的克隆性可以预测对PD1阻断的反应，但不能预测对CTLA-4阻断的反应。
“制定试验预测响应将采取综合分析，思考基因组特征和途径，在开始治疗时理解患者，并在开始接受治疗时会发生什么，”沃尔尔说。“对治疗活动的预处理的变化也很重要。”
阿波罗跟踪随着时间的推移响应
科学翻译医学论文是由Futreal和Wargo领导的团队在科学会议上发表或呈现的第三组调查结果，也是谁也是联合领袖黑色素瘤月亮拍摄™。
免疫监测分析表明，抗PD1处理后肿瘤中的免疫浸润的存在是成功的强烈预测因素。他们还提出了证据表明患者肠道细菌的多样性和组成也会影响对抗PD1治疗的反应。
连续活检方法是一个标志适应性患者导向纵向学习优化™(阿波罗)该项目由Futreal联合领导，系统地收集样本和数据，以了解肿瘤反应和治疗耐药性。
Moon Shots Program™旨在通过加速疗法的发展，预防和早期检测从科学发现的发展来减少癌症死亡。
Futreal持有罗伯特A. Welch杰出的大学椅子在MD安德森化学。
与RoH，Futreal和Wargo的共同作者是裴玲陈，M.D.，基因组医学和病理学，以及亚历山大Reuben，博士学位，博士学位的核心肿瘤;还有Christine Spencer.那Wang Feng, Ph.D.， Zachary Cooper, ph .， Curtis Gumbs, Latasha Little, Qing Chang, Wei-Shen Chen, M.D.，和Jason Roszik, ph .，基因组医学;Michael Tetzlaff，医学博士，和Victor Prieto，医学博士，病理学博士;Peter Prieto, M.D, Vancheswaran Gopalakrishnan, Jacob L. Austin-Breneman, Hong Jiang, Ph.D.和Jeffrey Gershenwald, M.D，外科肿瘤学;John Miller，博士，肿瘤学研究生物制剂和免疫治疗乐动体育LDsports中国翻译(ORBIT);Sangeetha Reddy，医学博士，癌症医学部;Khalida Wani，博士，Mariana Petaccia De Macedo, M.D, Ph.D.， Eveline Chen，和Alexander Lazar, M.D, Ph.D.，翻译分子病理学;Michael Davies, M.D, Ph.D, Hussein Tawbi, M.D, Ph.D, Hwu, Patrick Hwu, M.D, Ph.D, Adi Diab, M.D, Isabella Glitza, M.D, Ph.D, Sapna Patel, M.D, Scott Woodman, M.D, Ph.D, roabe Amaria, M.D，黑色素瘤医学肿瘤;胡建华，生物统计学博士;Padmanee Sharma，医学博士，哲学博士，和James Allison，免疫学博士;林达·秦，医学博士，德克萨斯大学系统; and Jianhua Zhang Ph.D., of the Institute for Applied Cancer Science.
沃戈、夏尔马和艾利森都是帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
该研究由乐动体育LDsports中国MD Anderson的Melanoma Moon Shot™，黑素瘤研究联盟团队科学奖，John G.和Marie Stella Kenyy Memorial Foundation基金会，德克萨斯大学系统明星计划;德克萨斯州癌症预防与研究所;乐动体育LDsports中国美国临床肿瘤学会;征服癌症基础;米里亚姆博士和谢尔顿G.阿德尔森医学研究基金会;乐动体育LDsports中国国家癌症研究所国家癌症研究所（U54CA163125，1K08CA160692-01A1，T32CA009599，NIH T32 CA009666，R01 CA187076-02）和MD Anderson的制度组织库（2P30CA016672）
Spencer和Gopalakrishnan是德克萨斯大学休斯顿公共卫生学院健康科学中心的研究生。