检查点抑制剂火起来了不同类型的T细胞攻击肿瘤
抗CTLA-4和抗PD-1扩大免疫疗法对癌症免疫鲜明浸润
MD安德森新闻发布2017年8月10日
美国德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发现，癌症免疫疗法可以阻断T细胞上的两个不同检查点，通过扩大浸润肿瘤的不同类型的T细胞来发动对癌症的免疫攻击乐动体育LDsports中国报告发表在《细胞》杂志上。
“这两种疗法所使用的机制并不重叠，这就解释了为什么把它们结合起来比单独使用更有效，”加州大学洛杉矶分校的主席和教授吉姆·艾利森博士说免疫学在MD安德森。
乐动体育LDsports中国研究人员分析了小鼠肿瘤模型和用抗ctla -4或抗PD-1检查点抑制剂治疗的人黑色素瘤的浸润免疫细胞。利用大规模细胞术，他们分析了33个表面标记和10个细胞内标记来表征浸润细胞。
“检查点封锁的临床成功超出了我们对这些药物如何起作用的理解，”Allison说。“在某些方面，这是个好问题，但我们需要对这些药物背后的基础科学有更深入的了解，以便更有效地为患者使用它们。”
揭开由每种类型的关卡抑制剂中使用的细胞机制打开大门的如何与彼此和其他类型的治疗中单独或组合使用的药物更精确的理解，所述艾里。
当他们分析免疫浸润时，该研究的第一作者、艾利森实验室的博士后斯宾塞·韦博士和同事们发现:
- 抗ctla -4治疗扩大了对ICOS(一种免疫刺激蛋白)呈阳性的CD4效应T细胞的存在，并且这些细胞与小鼠中较小的肿瘤密切相关。
- 两种抗PD-1和抗CTLA-4治疗大大扩展的CD8 T细胞，在T细胞家族的最有力杀手的存在，并且该膨胀用在小鼠更小的肿瘤相关联。
- 这些PD-1阳性CD8 T细胞具有科学家所说的穷竭型表型。他们有不活跃的标记，包括存在其他免疫检查点，但不一定知道是不活跃的，可能仍然有显著的功能活动。
“这些细胞被抗PD-1刺激，但它们保持其衰竭的表型，这表明当PD-1抗体退出时，它们将关闭，”Allison说。这支持了长期用药的必要性，目前的抗pd -1方案提供了一年或两年的治疗。
车队跑黑色素瘤称为是高度免疫原性，因此容易受到免疫治疗的小鼠模型，以及一个模型是低免疫原性的这些实验 - “更像是前列腺癌黑色素瘤，”佳佳说。
这两种药物通过扩大两种肿瘤类型的T细胞浸润而起作用，因此它们的机制似乎与肿瘤特征无关，但肿瘤特征可能会影响反应的大小。
随后对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，抗ctla -4和抗pd -1均能扩增出类似于小鼠模型中发现的T细胞群。
需要更多的研究以确认并乐动体育LDsports中国进一步了解更多的研究这些发现，研究人员指出。
艾利森发明了免疫检查点封锁作为一种癌症疗法，他的研究导致了ipilimumab (Yervoy)的开发，以及一种治疗免疫系统而不是直接治疗肿瘤的方乐动体育LDsports中国法。通过阻断T细胞上的CTLA-4蛋白，ipilimumab释放了适应性免疫系统来攻击癌症。
随后，其他研究人员开发抑制剂块PD-1，乐动体育LDsports中国T细胞上，或它的主要活化配体，PD-L1的单独制动，在肿瘤和正常细胞中发现的。
Ipilimumab已经被美国食品和药物管理局批准单独或联合用于治疗转移性或不能手术的黑色素瘤。两种PD-1抑制剂已经被批准用于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈部癌和非霍奇金淋巴瘤。一些PD-L1抑制剂也已被批准用于多种类型的肿瘤。
CTLA-4封锁被认为行为引发的免疫反应,而使用PD1肿瘤免疫反应,关闭正在利用PD-L1关掉T细胞。大约15 - 25%的病人会得到这些药物,和研究人员正在寻找生物标志物指导治疗和探索新的组合,以提高和扩大反应。乐动体育LDsports中国
共同作者魏和Allison是亚历山大Cogdill，娜娜-AMA A.S.免疫安昂;肿瘤外科万里安德鲁斯博士和珍妮弗Wargo，医学博士;杨钊和Jing Wang博士，泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学的生物信息学和计算生物学，Padmanee夏尔马，医学博士，博士，;和雅各布·莱文博士和戴纳·佩尔博士，纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心，纽约的。
Allison和夏尔马是派克研究所的癌症免疫治疗在MD安德森的联合负责人。埃里森持有的免疫莉莲H. Smith商特聘讲座。魏是MD安德森奥德赛博士后。
Cogdill是在生物医学科学的MD安德森UTHealth研究生院研究生。
艾利森过去曾从百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)收取ipilimumab的版税，但现在不再收取此类款项。
这项研究是乐动体育LDsports中国由支持和资助MD安德森癌症中心的支持国家癌症研究所的资助美国国立卫生研究院(P30CA16672),德州的癌症预防和研究所,纪念斯隆凯特林癌症中心癌症中心支持格兰特(P30CA008748)和国家卫生研究院的基金(DP1-HD084071 RO1CA164729和RO1CA163793)。