托马斯Zal博士。
白血病系,癌症医学分工
关于Zal博士
Tomasz Zal博士是免疫学系副教授和先进显微镜核心设施的科学主任。他的研究乐动体育LDsports中国重点是T细胞激活的调节和T细胞-宿主-癌症相互作用的动力学。Zal博士在分子免疫学和生物物理学方面有很强的背景,这有利于跨学科研究项目利用先进的成像技术在基础免疫学。乐动体育LDsports中国他之前的工作描述了T细胞对可溶性自身抗原耐受的中枢和外周机制,证明了双T细胞受体(TCR)表达在中枢耐受逃逸中的作用,揭示了成熟T细胞活化是如何被免疫突触中TCR和CD4或CD8共受体之间的时空相互作用调节的。自加入MD Anderson癌症中心以来,他开发了癌症免疫学的研究项目,旨在更好地了解适应性免疫监测是如何被器官和肿瘤的乐动体育LDsports中国组织微环境调节的。利用活体双光子(多光子)显微镜、磷光寿命成像显微镜(PLIM)和多色细胞系报告小鼠模型,他的实验室的研究揭示了器官组织在肿瘤免疫监测中的调节作用,例如骨髓腔室,趋化因子和肿瘤缺氧在不同类型的肿瘤,包括肺,脑和血液系统恶性肿瘤。他是MD安德森癌症中心UTHealth生物科学研究生院(GSBS)的兼职教员,在那里他讲授核心课程和基础和高级免疫学,并指导研究生和博士后。他在MD Anderson南校区开发了先进显微镜核心设施,包括s10资助的超分辨率结构照明和单分子定位显微镜、活细胞共聚焦和先进图像分析。
目前职务及所属单位
主要约会
德克萨斯大学安德森癌症中心癌症医学部白血病研究部副教授乐动体育LDsports中国
双/共同/兼职的约会
德克萨斯大学生物医学科学研究生院(GSBS),德克萨斯州休斯顿
德克萨斯大学安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系,癌症医学部门副教授,德克萨斯州休斯顿
德克萨斯州和德克萨斯州德克萨斯州癌症中心基础科学研究部免疫学系,免疫学毕业方案乐动体育LDsports中国
乐动体育LDsports中国研究兴趣
本实验室对免疫组织调控研究感兴趣,采用活体多光子、共聚焦、荧光光谱、超分辨率荧光显微镜等多种免疫学和遗传学技术,结合动态可视化技术,对免疫组织调控进行研究。
免疫系统可以识别体内癌细胞,肿瘤抗原识别细胞毒性淋巴细胞可以在体外消灭这些细胞,但体内抗肿瘤免疫应答被敌对肿瘤微环境延长。淋巴细胞究竟是如何受肿瘤微环境的影响对于抗肿瘤免疫治疗的设计和优化是主要的兴趣。为了更好地了解肿瘤内的免疫细胞的时空调节,我们使用椎间体显微镜和各种药剂,包括小鼠的各种肿瘤模型中的纳米材料。通过这种方法,我们可以在体内组织的上下文中以单细胞和亚细胞分辨率来可视化和量化特定细胞群和信号通路的动态。我们在肺转移中发现,肿瘤浸润淋巴细胞的招募和活性重视肿瘤相关的CD11c +树突细胞(DC),并且这些DC可以促进和下调抗肿瘤免疫应答。因此,一方面,肿瘤相关的DC可以探测癌细胞的细胞质,从而引发肿瘤抗原交叉呈递,但另一方面,这种复杂的细胞群再次新增和与Foxp3 + Treg细胞相互作用 - 一种免疫抑制T细胞亚居民。目前,我们的目标是了解如何在体内调节肿瘤细胞,DC,Treg细胞和其他肿瘤浸润淋巴细胞之间的相互作用,希望这些相互作用可以靶向抗肿瘤免疫疗法。
T细胞通过T细胞抗原受体(TCR)识别抗原,TCR的组成将所有的T细胞分为α / β和γ / δ两种谱系。与在淋巴器官中循环的α / β T细胞不同,γ / δ T细胞主要存在于暴露在环境中的身体上皮细胞中,如肠道、生殖器官、肺和小鼠的表皮,在那里它们参与组织监测和体内平衡功能。- / -和- / - T细胞谱系都可以对肿瘤产生细胞毒性,没有它们,癌症进展迅速。大多数α / β TCRs识别mhc相关的非自身多肽,这些多肽可能由于感染或突变(如癌症驱动突变)而产生,但gamma/delta TCRs的生物学作用尚不清楚。在小鼠体内和原位显微镜下,我们发现表皮γ / δ T细胞使用其典型的Vg5 TCR与健康表皮进行稳态的激活相互作用,导致突触样富磷酪氨酸聚集在靠近顶端屏障形成的鳞状角化细胞紧密连接的突起(PALPs)上,包括无菌小鼠。我们的结果表明,上皮内γ / δ TCRs可能识别明显定位的上皮自身配体。我们希望利用活体可视化方法来了解这种和其他受体-配体相互作用是如何促进γ / δ T细胞的抗肿瘤和稳态功能的。
教育和培训
授予学位教育
1992年 | 波兰科学院免疫学和实验治疗研究所,弗罗茨瓦夫,POL,博士,分子生物学 |
1988年 | 弗罗茨瓦夫理工大学,弗罗茨瓦夫,POL,硕士,生物化学,微生物学 |
研究生培训
1997-2001 | 人类前沿科学计划组织(HFSPO)博士后研究员,斯克里普斯研究所免疫学系乐动体育LDsports中国 |
1992-1997 | 邮政编程研究员,国家医学研乐动体育LDsports中国究所(NIMR),伦敦免疫学系 |
体验和服务
学术任命
德州大学安德森癌症中心免疫学系基础科学研究部副教授,休斯顿,德克萨斯州,2012 - 2019乐动体育LDsports中国
德克萨斯大学生物医学科学研究生院(GSBS)兼职教员,休斯顿,德克萨斯州,2006 - 2011年
2004 - 2012年,德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系助理教授
2003 - 20乐动体育LDsports中国04年,美国加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯研究所免疫学系国家研究服务奖博士后
2001 - 乐动体育LDsports中国2003年,美国加州拉霍亚市斯克里普斯研究所基础科学研究部免疫学高级副研究员
美国加州斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute, La Jolla, CA)基础科学研究部免疫学系博士后,1997 - 2001乐动体育LDsports中国
博士后研究员,国家医学研究乐动体育LDsports中国所基础科学研究部,伦敦,1992 - 1997
行政任命/责任
联合主任,高级显微镜核心设施,白血病系 - 研究,德克萨斯州大学安德森癌症中心,休斯顿,TX,2019年 - 至今乐动体育LDsports中国
其他约会/职责
德克萨斯大学安德森癌症中心脑肿瘤中心成员,休斯顿,德克萨斯州,2015年至今
德克萨斯州德克萨斯大学安德森癌症中心,休斯顿,TX,2006 - 2019年高级显微镜核心设施主任
机构委员会的活动
审稿人,机构研究赠款(IRG)审查委员会,201乐动体育LDsports中国6年 - 至今
参议员,教师参议院,2015 - 2019年
2009 - 2014年,动物保护和使用委员会(IACUC)成员
荣誉与奖励
2003 | 国家研究服务奖(N乐动体育LDsports中国RSA),斯克里普斯研究所 |
2003 | 鲁思·基尔施泰因国家研究服务奖(NRSA)奖学金乐动体育LDsports中国 |
1997年 | 长期奖学金,人类前沿科学项目组织 |
选定的出版物
同行评议的文章
- Rytelewski M,Haryutyunan K,Nwajei F,Shanmugasundaram M,Wspanialy P,Zal Ma,Chen Ch,El Khatib M,Plunkett S,Vinogradov SA,Konopleva M,Zal T.动态双光子和磷光寿命显微镜的合并揭示了在固体和血液肿瘤中淋巴细胞运动对氧的依赖。J Immunother Cancer 7(1): 78,2019。e-Pub 2019。PMID: 30885258。
- Jayaprakash P,Ai M,Liu A,Budhani P,Bartkowiak T,Sheng J,Ager C,Nicholas C,Jaiswal Ar,Sun Y,Shah K,Balasubramanyam S,Li N,Wang G,Ning J,Zal A,Zal T,柯兰马.靶向缺氧降低可恢复T细胞浸润并使前列腺癌对免疫治疗敏感。中国临床医学杂志,2018,29(11):597 - 598。e-Pub 2018。PMID: 30188869。
- Gabrusiewicz K,Li X,Wei J,Hashimoto Y,Marisetty Al,Ott M,Wang F,Hawke D,Yu J,Heily Lm,Hossain A,Akers JC,Maiti Sn,Yamashita S,Shimizu Y,Dunner K,Zal Ma,伯克斯JK,Gumin J,Nwajei F,Rezavanian A,Zhou S,Rao G,Sawaya R,Fuler Gn,Huse JT,Antel JP,Li S,Cooper L,Sulman EP,Chen C,Geaula C,Kalluri R,Zalt,heimberger ab.胶质母细胞瘤干细胞衍生的外泌体诱导人单核细胞的M2巨噬细胞和PD-L1表达。oncoimmunology 7(4):E1412909,2018。E-PUB 2018. PMID:29632728。
- Chodaczek G,Toporkiewicz M,Zal Ma,Zal T.表皮T细胞树突作为颗粒货物双向运输的管道。Front Immunol 9:1430, 2018。e-Pub 2018。PMID: 29988392。
- Havranek O, Xu J, Köhrer S, Wang Z, Becker L, Comer JM, Henderson J, Ma W, Man Chun Ma J, Westin JR, Ghosh D, Shinners N, Sun L, Yi AF, Karri AR, Burger JA, Zal T, Davis RE.弥漫性大b细胞淋巴瘤的强直性b细胞受体信号传导。血130(8):995 - 1006年,2017年。e-Pub 2017。PMID: 28646116。
- Tan X,Banerjee P,Guo Hf,爱尔兰S,Pankova D,Ahn Yh,Nikolaidis Im,Liu X,Zhao Y,Xue Y,Burns Ar,Roybal J,Gibbons DL,Zal T,Creighton CJ,Ungar D,Wang Y,Kurie JM..通过支架蛋白PAQR11,上皮细胞到间充质细胞的转变驱动了转移前高尔基细胞压实过程。中国临床医学杂志,2017,29(1):1 - 8。e-Pub 2016。PMID: 27869652。
- 陈Y, Terajima M,杨Y,太阳L,安YH, Pankova D, Puperi DS,渡边T,金正日MP, Blackmon SH,罗德里格斯J,刘H, behren C, Wistuba二世,而R,斯科特•KL Sanchez-Adams J, Guilak F, Pati D, Thilaganathan N,烧伤AR, Creighton CJ,马丁内斯,Zal T, Grande-Allen KJ,山内M, Kurie JM.赖氨酸羟化酶2诱导肿瘤基质中胶原交联开关。中国临床医学杂志,2015,25(3):457 - 462。e-Pub 2015。PMID: 25664850。
- yu J,周X,Chang M,Nakaya M,Chang Jh,Xiao Y,Lindsey JW,Dorta-Estremera S,CaO W,D,A,Zal T,Sun Sc.神经炎期间激酶TBK1对T细胞活化和迁移的调节。NAT 6:6074,2015。E-PUB 2015. PMID:25606824。
- Schietinger A, Arina A, Liu RB, Wells S, Huang J, Engels B, Bindokas V, Bartkowiak T, Lee D, Herrmann A, Piston DW, Pittet MJ, Lin PC, Zal T, Schreiber H.采用T细胞转移后固体肿瘤破坏的纵向共聚焦显微镜成像。oncoimmunology 2(11):E26677,2013。E-PUB 2013. PMID:24482750。
- 胡H,Brittain GC,Chang Jh,Puebla-Osorio N,Jin J,D,A,Xiao Y,Cheng X,Chang M,Fu YX,Zal T,Zhu C,Sun Sc.OTUD7B通过TRAF3的去泛素化控制非典型NF-κB活化。自然494(7437):371 - 2013。e-Pub 2013。PMID: 23334419。
- Bhatnagar P, Li Z, Choi Y, Guo J, Li F, Lee DY, Figliola M, Huls H, Lee DA, Zal T, Li KC, Cooper LJ.使用宠物络合到铜-64的金纳米颗粒对遗传工程T细胞的成像。积分BIOL(CAMB)5(1):231-8,2013。PMID:23034721。
- Nevozhay D, Zal T, Balázsi G.将一个合成基因电路从酵母转移到哺乳动物细胞。Nat Commun 4:1451, 2013。PMID: 23385595。
- Ariotti S, Beltman JB, Chodaczek G, Hoekstra ME, van Beek AE, gomez - erland R, Ritsma L, van Rheenen J, Marée AF, Zal T, de Boer RJ, Haanen JB, Schumacher TN.组织常规记忆CD8 + T细胞连续巡逻皮肤上皮,以快速识别局部抗原。Proc Natl Acad Sci U S A 109(48):19739-44,20122。E-Pub 2012. PMID:23150545。
- Talukder AH, Bao M, Kim TW, Facchinetti V, Hanabuchi S, Bover L, Zal T, Liu YJ.磷脂scramblase 1调节toll样受体9介导的I型干扰素生产浆细胞样树突状细胞。中国生物医学工程学报,2012,32(7):1109 - 1109。e-Pub 2012。PMID: 22453241。
- Chodaczek g,毛景堂v,zal ma,zal t.表皮γδTCR的身体屏障监测。NAT IMMUNOL 13(3):272-82,2012。E-PUB 2012. PMID:22327568。
- Hirve N, Levytskyy RM, Rigaud S, Guimond DM, Zal T, Sauer K, Tsoukas CD.在ITK的ph结构域中,磷酸肌醇结合和TCR信号通路需要一个保守的motif,但在接合蛋白的相互作用中是必不可少的。中国科学:地球科学,2012,36(9):1102 - 1102。e-Pub 2012。PMID: 23028816。
- Zal T.活细胞中蛋白质相互作用的可视化。自由女言2(2):98-107,2011. E-PUB 2011. PMID:22299061。
- rostroo - kohanloo BC, Bickford LR, Payne CM, Day ES, Anderson LJ, Zhong M, Lee S, Mayer KM, Zal T, Adam L, Dinney CP, Drezek RA, West JL, Hafner JH.表面活性剂合成的金纳米棒的稳定性和靶向。纳米技术20(43):434005,2009。E-PUB 2009. PMID:19801751。
- Ganguly D, Chamilos G, Lande R, Gregorio J, Meller S, Facchinetti V, Homey B, Barrat FJ, Zal T, Gilliet M.自我rna -抗菌肽复合物通过TLR7和TLR8激活人类树突状细胞。中国临床医学杂志(9):1983- 94,2009。e-Pub 2009。PMID: 19703986。
- Ma LJ, Acero LF, Zal T, Schluns KS.肠上皮细胞对IL-15的反式表达驱动cd8 α - IELs的发展。中国免疫科学(2):344 - 344,2009。e-Pub 2009。PMID: 19553528。
- 胡建军,胡建军,肖磊,张志强,王志强,王志强.以果蝇黑腹虫为模型宿主探讨接合菌病的免疫发病机制。中国科学(d辑):地球科学(英文版),2008。e-Pub 2008。PMID: 18583479。
- Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, Chatterjee B, Wang YH, Homey B, Cao W, Wang YH, Su B, Nestle FO, Zal T, Mellman I, Schröder JM, Liu YJ, Gilliet M.浆细胞样树突状细胞感知自身dna和抗菌肽。自然449(7162):564 - 2007。e-Pub 2007。PMID: 17873860。
- zal t,zal ma,lotz c,goergen cj,gascoigne nr.荧光染料FM4-64的光谱位移揭示了活细胞核膜不同的微环境。交通7(12):1607 - 2006。e-Pub 2006。PMID: 17052249。
- Zal T, Yachi P, Shigeoka A, Sprent J, Gascoigne N, McKay D.在体内,活化的T细胞在体外形成改变的免疫突触。移植杂志6(11):2572- 9,2006。e-Pub 2006。PMID: 16952297。
- Yachi PP,Ampudia J,Zal T,Gascoigne NR.改变的肽配体诱导延迟的CD8-T细胞受体相互作用 - CD8在区分抗原质量方面的作用。免疫力25(2):203-11,2006. E-PUB 2006. PMID:16872849。
- 作者简介:王志刚,男,博士,主要研究方向为生物医学工程.活着CHO细胞中环肽1型受体的同源化与内化。神经肽39(6):535-46,2005。E-PUB 2005. PMID:16242774。
- 作者:杨志强,刘志强,刘志强,刘志强.非刺激性肽有助于免疫突触的抗原诱导的CD8-T细胞受体相互作用。NAT IMMUNOL 6(8):785-92,2005。E-PUB 2005. PMID:15980863。
- Lin MY, Zal T, chen IL, Gascoigne NR, Hedrick SM.多功能钙/钙调素依赖性蛋白激酶II在T细胞中的关键作用:从激活到无反应。中华医学会免疫医学分会免疫医学分会。PMID: 15843557。
- zal t,gascoigne nr.使用实时荧光成像揭示T细胞激活过程中早期蛋白-蛋白相互作用。免疫学报16(4):418- 27,2004。PMID: 15245734。
- zal t,gascoigne nr.Live Cells的光漂校正矫正效率成像。Biophys J 86(6):3923-39,2004。PMID:15189889。
- Huang J, Lo PF, Zal T, Gascoigne NR, Smith BA, Levin SD, Grey HM.CD28在免疫突触内PKC的分离中起着关键作用。中国科学(d辑):地球科学(英文版),2002。e-Pub 2002。PMID: 12077322。
- zal t,zal ma,gascoigne nr.通过T杂交瘤免疫突触的实时荧光成像显示拮抗剂配体抑制T细胞受体-辅受体相互作用。免疫16(4):521 - 34岁,2002。PMID: 11970876。
- Alam SM, Davies GM, Lin CM, Zal T, Nasholds W, Jameson SC, Hogquist KA, Gascoigne NR, Travers PJ.激动剂和拮抗剂配体T细胞受体结合的定性和定量差异。IMMID 10(2):227-37,1999. PMID:10072075。
- B.胸腺中的抗原提呈细胞能够负性地选择识别循环自身抗原的MHC ii类限制性T细胞。中华医学会免疫医学分会。PMID: 8992985。
- Douek DC,Corley Kt,Zal T,Mellor A,Dyson PJ,Altmann DM.内源性抗原和超抗原的阴性选择发生在胸腺的多个部位。国际免疫杂志8(9):1413- 20,1996。PMID: 8921419。
- Zal T,Weiss S,Mellor A,Stockinger B.第二受体的表达拯救了胸腺缺失的自我特异性T细胞,并允许激活自反应效应功能。中国科学(d辑):地球科学(英文版),1996。PMID: 8799161。
- Gamian A, Mieszala M, Katzenellenbogen E, Czarny A, Zal T, Romanowska E.甘氨酸在细菌脂多糖中的出现。中华医学微生物学杂志,13(4):261- 8,1996。PMID: 8739188。
- B, Zal T, Zal A, Gray D.B细胞向T细胞寻求帮助。中国临床医学杂志3(3):891- 96,1996。PMID: 8642293。
- Zal T,Volkmann A,Stockinger B.血源性自身抗原特异性的主要组织相容性复合体ii类限制性T细胞的耐受诱导机制中华医学杂志20(6):2089- 2099,1994。PMID: 7964486。
- Zal T, Czerwinski M, zulc M.球孢白僵菌血凝素的纯化及部分性质。Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 40(5-6):319- 24,1992。PMID: 1340189。
- wililimowska - pelc A, Dryjanski M, Zal T, Wilusz T.甘蓝(Brassica oleracea L.变种sabellica)幼苗金属蛋白酶::制备,部分特性和底物特异性。足底185(3):344 - 1991。PMID: 24186416。
- 博拉廷斯基(Boratynski J, Zal T ..苯酚与硫酸或苯酚与高氯酸比色法测定戊二醛的微量方法。中国生物医学工程学报19(2):189 - 192,1990。PMID: 2158247。
补助金支持
标题: | δ TCR在DETCs中的亚细胞调控 |
资金来源: | NIH / NIAID. |
角色: | 首席研究员 |
标题: | 皮肤癌树突状表皮T细胞的体内成像:免疫突触形成的作用 |
资金来源: | 德克萨斯大学安德森癌症中心机构研究基金(IRG)乐动体育LDsports中国 |
角色: | 校长Investigator-MDACC |
标题: | 在体内成像的早期事件,形成免疫细胞招募新生肿瘤 |
资金来源: | 德克萨斯大学安德森癌症中心机构研究基金(IRG)乐动体育LDsports中国 |
角色: | 首席研究员 |
标题: | 靶向急性淋巴细胞白血病中的缺氧微环境 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 共同调查员 |
标题: | Foxp3+ Treg的诱导机制及其在肿瘤发病中的作用 |
资金来源: | 美国癌症协会 |
角色: | 合作者 |
标题: | 超分辨率OMX显微镜 |
资金来源: | NIH / NCRR |
角色: | 首席研究员 |
标题: | ZEB1对肺癌转移的调控 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 羟基赖氨酸羟化酶对肺癌转移的调节 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 胶质瘤免疫抑制机制的研究 |
资金来源: | Schissler基金会癌症转化研究在德克萨斯大学MD安德森癌症中心乐动体育LDsports中国 |
角色: | 首席研究员 |
标题: | 了解t - regg招募在肺转移中的偏倚 |
资金来源: | 美国免疫学家协会(AAI),免疫学职业协会 |
角色: | 首席研究员 |
标题: | 胶质瘤免疫抑制机制。项目1:免疫调节MicroRNA靶向胶质母细胞瘤介导的免疫抑制 |
资金来源: | 德克萨斯大学安德森癌症中心-多研究者研究项目(MRP)乐动体育LDsports中国 |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 肿瘤形成过程中免疫细胞的相互作用 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 首席研究员 |
标题: | 免疫抑制的微环境中的急性髓性白血病 |
资金来源: | 德州癌症预防与研究所乐动体育LDsports中国 |
角色: | 项目1联合首席研究员 |
标题: | 纳米颗粒靶向STAT3免疫表达 |
资金来源: | 德州癌症预防与研究所乐动体育LDsports中国 |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 可视化肿瘤免疫的代谢调节 |
资金来源: | Calithera生物科学公司 |
角色: | 首席研究员 |
标题: | 用于过继免疫治疗监测的多模态纳米颗粒 |
资金来源: | 德克萨斯大学安德森癌症中心机构研究基金(IRG)乐动体育LDsports中国 |
角色: | 共同调查员 |
标题: | IL-15对肿瘤内CD8 T细胞浸润及功能的调控 |
资金来源: | 德州癌症预防与研究所乐动体育LDsports中国 |
角色: | 合作者 |
标题: | 脑肿瘤归巢单核细胞脑肿瘤脑瘤中T淋巴细胞募集的增强 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 主要调查员,DRP |
标题: | 通过高尔基体的转录控制调控肺癌转移 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 胶质母细胞瘤精细骨桥蛋白:中枢神经系统免疫反应的作用和治疗靶点 |
资金来源: | 本和凯瑟琳·艾薇基金会 |
角色: | 其他重要因素 |
标题: | 利用纳米粒子增强免疫介导的头颈部肿瘤抗肿瘤活性 |
资金来源: | NIH / NIDCR |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 项目1:免疫调节MicroRNA靶向胶质母细胞瘤介导的免疫抑制 |
资金来源: | MD安德森癌中心,多调查员研究项目(MRP)乐动体育LDsports中国 |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 靶向线粒体复合体I在急性淋巴细胞白血病中 |
资金来源: | NIH / NCI |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 战略联盟:Lab08-0740伴随着E-Selectin和G-CSF的靶向增加了FLT3靶向治疗在急性髓性白血病中对Quizartinib的疗效 |
资金来源: | 第一三共制药公司 |
角色: | 共同调查员 |
标题: | 增殖和生存途径小分子抑制剂的设计与合成 |
资金来源: | Moleculin生物技术公司 |
角色: | 共同调查员 |