预测和预防CAR - T细胞治疗淋巴瘤患者的副作用

CAR T细胞治疗有没有改变激进的方式B细胞淋巴瘤是治疗。以前，当患者接受治疗后出现二次复发化疗，或者当它们对治疗不再有反应时，几乎没有下一步来控制这种疾病。但现在，CAR - T细胞疗法为这些患者提供了新的选择和更多的时间。

美国食品和药物管理局(FDA)批准了三种CAR - T细胞药物:Yescarta、Kymriah和最近的Tecartus。它们被用于治疗复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、高级别b细胞淋巴瘤等套细胞淋巴瘤．

“CAR - T细胞疗法非常有效，”他说保罗层云博士．“一个学习研究表明，化疗后复发的患者在5年的生存率为10%，但Yescarta将这一生存率提高到了45%。”

尽管CAR T细胞疗法是一种突破性的治疗方法，但并非每个患者都有相同的结果。合作Sattva Neelapu医学博士。，和迈克尔•格林博士。为了改进CAR - T细胞治疗，Strati的目标是了解副作用背后的生物学原理，以便更好地管理这些副作用，并实现更长的缓解时间。

神经毒性和细胞减少是CAR T细胞治疗的主要副作用

使用CAR - T细胞治疗，患者避免常见的化疗相关副作用喜欢恶心想吐、呕吐和脱发．但许多人仍然会经历细胞疗法独有的副作用。有三种常见的副作用。

首先，患者可能会经历细胞因子释放综合征(CRS)，这是一种导致发烧、低血压和低氧的炎症反应。尽管10%的患者患有严重的CRS，但它可以通过靶向白介素-6 (IL-6)的生物药物tocilizumab来控制。

第二，许多患者可能会经历神经毒性。他们可能会感到困惑、癫痫发作或陷入昏迷。在一个MD安德森学习在100例接受Yescarta治疗的大b细胞淋巴瘤患者中，超过60%的患者出现神经毒性，其中超过40%的患者神经毒性严重。

最后一点MD安德森乐动体育LDsports中国显示超过30%的患者骨髓抑制延长。这会导致低血细胞计数，即血细胞减少。虽然输血可以帮助提高血液计数，但细胞减少症使患者处于更大的风险传染．

“神经毒性和细胞减少是市面上可买到的CAR - T产品的常见并发症，但我们仍然对它们知之甚少，”Strati说。“我们的目标是了解是什么导致了这些副作用，以便更好地预测——并有希望预防——它们。”

避免神经毒性，延长淋巴瘤患者的缓解期

由格林领导的一项研究在患者接受治疗后，检查了输注袋中残留的CAR - T细胞产物。CAR - T细胞产品中较多的单核细胞样细胞与后来出现神经毒性的患者有关。“这些结果表明，这些细胞可能是神经毒性的原因，”斯特拉蒂说。“所以我们希望它们可以作为一种预测工具。”

除了与神经毒性直接相关的风险外，MD安德森乐动体育LDsports中国研究发现，经历神经毒性的患者往往生存时间较短。“这令人惊讶，因为神经毒性是CAR - T细胞活跃的替代标志，”斯特拉蒂说。研究发现CRS是CAR - T细胞增殖的标志，那么为什么有神经毒性的患者情况更糟呢?

层云的研究乐动体育LDsports中国表明它与皮质类固醇用于治疗神经毒性。“皮质激素可以影响CAR - T细胞增殖和正常工作的能力，”斯特拉蒂说。早期或长期使用类固醇与早期疾病进展有关。“我们需要保留皮质类固醇的策略，我们希望我们已经做到了，”斯特拉蒂说。

格林的研究发现，CAR - T细胞产品中的单核细胞会产生白细胞介素-1 (IL-1)，一种用于治疗关节炎的现有药物anakinra可以对其进行靶向治疗。“在MD安德森我们发表了我们在标签外使用阿纳金拉的经验并证明了它对减轻这些患者的神经毒性是安全有效的，”Strati说。

他有开始临床试验研究这种方法是否能为更多接受CAR T细胞治疗的患者提供更长的缓解期。斯特拉蒂说：“我们不仅仅是想治疗神经毒性。”。“我们正在努力预防并延长生命。”

预测和管理CAR - T细胞治疗后的细胞减少的新方法

细胞减少症对接受CAR - T细胞治疗的患者提出了挑战。MD安德森乐动体育LDsports中国研究表明，即使在接受CAR - T细胞治疗两年后，20%的患者免疫系统仍未完全恢复功能。层云引用一个MD安德森学习发现了以前有过这种病的病人乙型肝炎或C型感染后，在停止CAR - T细胞治疗后所需的维持抗生素治疗后，病毒重新激活。

但是，斯特拉蒂说，有希望预测哪些患者可能会承受这种长期副作用。一项研究发现持续或延长的细胞减少症患者从单核细胞和巨噬细胞中产生更多的细胞因子和趋化因子，往往在CAR - T输注后7天达到峰值。

“我们现在有了这些单核细胞和巨噬细胞的目标，就像神经毒性一样，以及一个特定的时间框架来开发防止这种挥之不去的副作用的方法，”Strati说。他现在正在前瞻性地收集患者的骨髓样本和外周血，并与Neelapu和Green一起进行单细胞RNA测序，以进一步了解导致细胞减少的生物学机制。斯特拉蒂说:“我们希望这能引发一项研究者发起的新药物研究，以缓解这些患者的细胞减少症。”

“我在这个领域已经有一段时间了，过去几年我看到的变化是前所未有的，”他补充道。“能在这里工作，我感到很幸运MD安德森因为淋巴瘤的大部分创新都是从这里开始的。”

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