免疫疗法：释放免疫系统攻击癌症
MD安德森癌症中心
日期：2014年7月14日
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丽莎·加文：欢迎来到癌症新闻线这是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的播客系列。巨蟹座新闻线帮助您了解癌症研究、诊断、治疗和预防方面的最新消息，并提供有关降低家庭癌症风险的最新信息。我是乐动体育LDsports中国你们的主持人，丽莎·加文，今天我们将讨论我们的一个登月计划，一个更成功的计划。我们今天的两位客人是吉姆·艾利森博士。他是MD Anderson的免疫学主席，Pam Sharma博士是GU医学肿瘤学副教授，也是免疫治疗平台的科学总监。我们先从你开始Allison博士。正如你们中的一些人可能知道的，Allison博士给安德森医学博士带来的工作确实帮助我们在黑色素瘤的免疫治疗方面取得了巨大的进步。Allison博士，跟我们谈谈你对CTLA 4的研究，CTLA 4是T细胞表面的一种受体或蛋白质。
吉姆·艾利森博士：我得回到起点。
丽莎·加文：当然。
吉姆·艾利森博士：免疫疗法作为一种治疗癌症的方法已经吸引了我们许多人，原因有几个。它们使它与其他治疗癌症的方法完全不同。其中之一就是t细胞的特异性。它们能识别多肽，即细胞中少量的蛋白质它们之所以存在要么是因为细胞受到病毒影响要么是因为与引起癌症的蛋白酶过程相关的突变。所以在某种程度上，免疫系统的t细胞瞄准了癌变过程本身。第二件事是它提供了记忆一旦你有了记忆你的余生就会有记忆就像你小时候接种疫苗一样免疫力会一直伴随着你第三件事是适应性。我们从媒体和临床观察中都知道，肿瘤细胞的适应性非常强，它们可以随着种群的变化而变化，以逃脱几乎所有你扔给它们的东西。我们知道的一件事,我知道作为一个免疫学家,是免疫系统更适应比肿瘤细胞因为免疫系统必须能够改变和处理任何病毒或任何自然抛给你保护你,这是完全有能力处理与免疫系统的变化,但多年来，尽管我们知道t细胞可以做到这一点，我们知道目标在某些情况下,人们试图让疫苗使用和防止癌症治疗而不是预防治疗癌症,除了极少数的例外这些真的不是很成功,因为人们并没有真正明白,t细胞是如何 regulated. So that's an area I've been studying for almost three decades now. It's not cancer per se but it's how T-cells are regulated and what we learned in the last decade or so is that it's really regulated by three structures on the T-cells surface. One of them is the antigen receptor. This is like the ignition switch in a car that recognizes something different about a cell that it's had a mutation and it's a cancer cell or it's a virus infection, whatever. The second one that we found was a molecule called CD28. It's sort of like the accelerator pedal, you know, you've got to give it the gas after you turn on the ignition and nothing happens. There was another component called C24 molecule that we showed, a colleague at the University of Chicago, Jeff Bluestone, showed was the brakes and actually stops the immune system and it has to stop it because the way the immune system works. These cells expand incredibly fast to allow the immune system to keep up with bad things coming on and what we thought was all the attempts that people make to vaccinate with these bits of tumors was they were trying to give the on signal. What they didn't realize was the wiring of the immune system every time you do that it's followed by the off signal and so after a while you're just giving the off signal. So, anyway when we realized this in the90年代中期我认为在治疗癌症的过程中，这将是一件非常值得思考的事情，因为有一件事你不是在治疗癌细胞，而是在治疗免疫系统。因此，这在所有癌症治疗方法中，甚至在癌症疫苗中都是完全不同的，或者在一天结束时集中在一点癌细胞上，如果我们阻止它，暂停刹车，免疫系统就可以处理肿瘤本身。第二件事是，这一切都在免疫反应的启动水平上起作用，我们称之为启动，这需要肿瘤细胞死亡，因此我对NFC24有这种感觉。如果它能自己工作，那就太好了，但如果它不能，你可以把它和辐射或新技术结合起来基因上有针对性的疗法或冻结或杀死肿瘤细胞的某种方式。
丽莎·加文：嗯，我们之前讨论的免疫治疗作为一种治疗癌症的方法在过去的几年里有变有变。我的意思是，似乎会有一些没有结果的发现，现在随着CTLA4是刹车而不是油门的发现，似乎把整个领域都炸开了。
吉姆·艾利森博士：是的，确实如此。我们在老鼠身上的第一次实验几乎是不可思议的。这让我很怀疑，我自己做了一些实验，我们给老鼠移植肿瘤，然后注射这种抗体，我们对老鼠的CTLA4分子，肿瘤会生长一段时间，然后就消失了。小鼠将会永久免疫再挑战．他们有终身免疫力，当我们看到这一点时，我们开始研究不同的肿瘤系就像我们从机制中预测的那样肿瘤几乎无关紧要。不是完全的，但我们是在治疗免疫系统而不是肿瘤细胞。
帕姆·夏尔马博士：但如果我能稍微插一句我只想指出CTLA4作为一种抑制分子，是的，这是基础科学和基础免疫学的新东西，但我认为吉姆的想法真正改变了我们做事的方式是指出在诊所中我们是如此习惯于给出启动信号来让免疫系统运转而不是范式转换的想法实际上是我们不要给出启动信号，让我们阻止一个关闭信号，这就是为什么我认为反ctla4是一种新的思考方式，有一个全新的概念。我是说CTLA4是一种抑制分子，燃料实验室包括吉姆的实验室，看了这个，看到了这个但是阻断抑制途径的概念现在打开免疫系统而不是我们以前是怎么做的这是一个很大的范式转变这导致了我们现在看到的临床反应。
丽莎·加文：因此，第一批研究在90年代末，21世纪初，某种程度上导致了ipilimumab，亦称易普利姆玛从商业角度来看，看到这一理论在试验中取得实际成果一定非常令人兴奋。
吉姆·艾利森博士：是的，听到早期的故事很激动人心。有一个试验，一期试验，通常是从药物安全性试验开始考虑的，当然，在动物模型中进行了广泛的试验，并保存了它们，但还有动物毒性研究，但问题仍然是在第一次试验中会发生什么，在第一次试验中有14名患者单次注射了抗体，其中3名患者实际上有客观反应，这在药物开发中基本上是闻所未闻的，在第一阶段获得临床信号。
丽莎·加文：这些是黑色素瘤患者？
吉姆·艾利森博士：对其他研究表明，之后的其他研究显示了反应，正如我们在许多其他类型的癌症（包括肾癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌等）中预测的那样，小规模试验只是轶事，但后来百时美施贵宝决定对他们集中在那里的黑色素瘤进行登记，但直到2011年我去加州大学洛杉矶分校（UCLA）参加一个研讨会时，我才真正了解到这一点，当时我遇到了一位参加第一次试验的人。她的名字叫莎伦，得了黑色素瘤，她在圣莫尼卡经常打网球，她的医生是我的好朋友托尼revis.，他告诉我，我去探望她的那天她就在那里，因为他告诉她我会去那里，不管怎么说，他在10年前告诉她，有一种新药，它是第一次需求，而且是通常的东西，说它可能很危险。她说我什么都愿意做。她什么都失败了，她说我会做任何事，我只想活得足够长，看到我儿子高中毕业，所以10年后我见到了她，她没有复发，没有进一步的治疗，他们给我看了她的CAT扫描，在治疗六个月后，这看起来就像是一次CAT扫描，不过当时是10年，现在又快4年了。在只接受了一次抗体治疗后，她已经14年没有接受治疗了。所以我真的很明白，这是，你知道，做好事。它不仅仅是，你知道，一个数字或分数。
丽莎·加文：这是众所周知的Ah-HA时刻。
吉姆·艾利森博士：嗯，我有一个啊在那之前的片刻，但它确实仍然触动我去思考。
丽莎·加文：特别是当你看到你的作品中人性化的一面时，那一定很有趣。
吉姆·艾利森博士：所以我遇到了另一个20出头的女人，她刚结婚，刚完成大学学业，2005年又一次失败了我想是因为我被要求去诊所，她离宣布完全无肿瘤还有一年，从那以后我收到了她的两封电子邮件，里面有她孩子的照片，她现在有两个孩子。她现在大约10岁了。
丽莎·加文：是什么让你来安德森医学博士的？你和我们在一起才几年。是什么让你把工作带到这里来的？是因为黑色素瘤的登月计划吗？
吉姆·艾利森博士：在某种程度上,在某种程度上,但早期的工作时,我在加州大学伯克利分校,这是一个很棒的学校基础科学,我越来越相信反CTLA4是要去诊所,我想帮助它去那里。所以，我在2004年离开伯克利，去了世界上第二大的癌症中心，斯隆·凯特琳纪念中心。所以越来越熟悉诊所的目标,再一次,我是一个科学家,我想知道只是说它是如何工作的不够好,你知道的,那时它是已知有更多这样的检查站我们称之为所以我们需要知道的机制,分子的细节和这些东西运作的机制，这样我们就能理解如何把它们组合在一起。所以，我来到了这里。斯隆·凯特琳学院的情况并没有我喜欢的那么好。所以,我来到这里,部分是因为Sharma博士开发了一种真正的临床研究设计,基本信息,这些小术前试验她开创了你真的设计试验,以帮助病人,如果可能,但主要是为了获取信息,机械数据，所以我知道这将是我要去的地方。这真的很吸引人，因为这是需要做的然后Ron告诉我关于登月的事情我们可以一起我们两个可以开发这个平台来真正推动这些药物的发展。我应该指出在第一次试验中出现了这些近乎奇迹的反应之后ipilimumab发现了一种模型疗法，能给20%的转移性黑色素瘤患者带来持久的反应。大约20%的病人活治疗3年后，基本上任何人都会死于其他疾病，持续3年，大约20%的人不会再发生，也不需要更多的治疗，也不会死于其他疾病。还有另一种叫做PD1的药物，它有不同的机制，通常具有相同的性质，它的作用非常不同，但它有肾癌，非小细胞肺癌和黑色素瘤，如果你把它们放在一起，因为你有不同的机制，它们是加性的，因此50%的患者在那里有反应，我们很快就会知道存活率，但我刚才提到了，因为现在我们第一次站在免疫治疗的角度，当然可能是癌症治疗，在一般情况下，很大一部分患者可以有持续几十年的持久反应，所以我认为这个例子说明了为什么我们需要了解其机制，也许Pam Sharma可以告诉你她的态度我们在平台上要做的事情。
丽莎·加文：夏尔马博士，作为免疫治疗平台的主任，很明显你正在为试验和研究建立基础然后将研究转化为临床，告诉我们更多关于你灵活的临床试验设计。乐动体育LDsports中国这对配合艾莉森博士的研究有多重要?
帕姆·夏尔马博士：所以我想我们都想知道免疫反应和病人是什么。所以如果你关掉刹车，如果你阻止CTLA4并增强t细胞反应，那会是什么样子?这是什么意思?如何是T细胞吗现在改变了它们可以开始攻击癌细胞？因为基本思维是免疫系统在我们所有人中都存在。我们都有相同的免疫系统。免疫系统可以保护我们免受病毒或细菌抗原，也从癌症抗原随着吉姆而提到。那么，如果我们在那里有这种免疫系统和这种免疫反应，那么癌症就会生长？所以真的我们可以理解，免疫系统变得无法以同样的方式运作，因为肿瘤学会如何逃避免疫反应。免疫系统也没有真正具有我们需要它的效果，因为它具有所有这些制动器，这些抑制信号如CTLA4和PD1影响它。因此，如果您给出了抗体来阻止，那么你可以脱掉这些信号，但一旦你去除抑制信号，T细胞真的做了什么？为什么它只有部分病人可以在治疗，而不是别人反应？如果我们从回应的人学到了一些东西，我们可以将它应用于最初没有响应的患者，然后让他们回应治疗？ That way you can have more and more patients. That's how they, you know, thinking about the combination therapies because we don't think it's monotherapy, it's going to be combination therapy that's going to lead to more and more patients responding, but we need to know what combinations, we need to know what was happening in the patients themselves. So we needed to do the immune monitoring studies not because we had all these great mouse models, we needed to do immune monitoring studies because we had all these great patients now who are responding and those who are not responding. You can learn from both groups, but a lot of times the immune monitoring was usually done in peripheral blood. That's what decades of immune monitoring consisted of peripheral blood. So we understood by this point though the peripheral blood was not sufficient because in order to understand what the immune system was doing against the cancer cells, we needed to get the tumor tissues with the immune response ongoing in there after we gave the treatment so we could see what the immune response was doing within the tumor micro-environment basically. To design those kinds of studies we had to think about our cancer patients in general and cancer patients it's usually the stage 4 metastatic disease patients who get involved in these clinical trials and it's not that the patients failed every therapy it's that the therapy failed the patient, right? So a lot of these poor patients, unfortunately, those therapies that we have out there right now didn't work for them and so then you're putting them on a clinical trial. So then you're trying to understand what's going on and it's hard to get tumor tissues in that setting because they have metastatic disease and it's not easy to give biopsies and it's not easy to grow enough T-cells out of the small biopsies. So we designed a clinical trial where patients with localized disease, these are patients with early stage disease who are scheduled for surgery. So when you schedule for surgery, you usually have somewhere between an 8-10 week window before the actual surgery happens and so in bladder cancer patients where we first designed the first trial, we asked these patients if they would want to participate in the protocol where they would get 2 doses of the drug before they go to surgery. Now a lot of people say this is aneoadjuvant.试验这就是他们称之为它，因为你在手术前给予治疗。好吧，我不想称之为neoadjuvant.审判因为neoadjuvant.这意味着我们在提供临床益处，好吧，因为neoadjuvant.试验意味着你给予了最大量的治疗以获得非法的临床利益。这不是这些试验的目的。它们实际上是为了了解药物的作用机制而设计的试验。例如，如果ipilimumab批准的剂量是每公斤3毫克，4次，现在我们做的是给2次。所以很明显，我们并没有提供被批准用于治疗的最大剂量的药物。我们只给两剂来看看药物的作用机制是什么?所以这些病人参与我们学期的术前临床试验得到的一些药物,他们现在去手术,我们可以把所有的肿瘤组织在手术的时候问这些肿瘤的t细胞在干什么?他们和没有服用药物的病人有什么不同?这很重要，因为我们有另一个队列的病人他们直接去了手术就像他们通常不参加治疗方案一样那是比较组，看看没有治疗的和治疗的是什么样子一种肿瘤内发生的免疫反应，通过这种方式，我们可以开始识别潜在的机制或标记物，在这种情况下，我们识别了一种被称为i-clos的标记物，我们能够说这可能是这些免疫反应发生的一个重要原因，然后Jim和我合作在小鼠模型中证明了这一点，现在希望我们能够开始考虑如何将I-clos的靶点再次带回到临床，为患者提供治疗。这是一个12例患者的临床试验，第一次对膀胱癌患者进行术前试验，从12例患者身上我们可以学到很多东西，因为我们有肿瘤组织和血液，所以它确实为我们提供了机械细节，我不认为在800例患者试验中，你得到的只是血液，你可以得到同样的结果理解力因此，我们是免疫治疗平台的大力支持者，我们不仅要考虑你们的一期、二期和三期临床试验，我们都已经习惯了，还要考虑这些基于机制的小型试验，这些10-20名患者的试验，以真正了解这些药物是如何作为单一疗法或与其他药物联合使用的。
丽莎·加文：因此，随着免疫治疗研究的进展，我们似乎不得不放弃临床试验设计和人们参与的整个标准化概念。乐动体育LDsports中国
帕姆·夏尔马博士：我认为我们必须融入新思维。第一阶段、第二阶段和第三阶段绝对有助于了解临床疗效和安全性，但是我们必须开始从另一个角度来看待临床试验，以了解其机制，因为很多时候我们只是给药，但我们不知道它是否有效，我们不能继续给800名患者这样做，然后，哦，药物没有我们想要的效果，它没有生物学上的影响。我们知道，我们需要它具有临床疗效，但在临床疗效之前，我们至少应该表明它具有生物学影响。因此，例如，当我们给予抗CTLA4时，我们可以看到在未接受药物的对照患者中，这些肿瘤中几乎没有T细胞。在CTLA4和接受大量T细胞浸润的患者之后。好了。我们有一个生物学的方法来证明药物正在发挥作用。现在，也许你可以开始更多地研究这些机制，但也要明白，在更大的试验中，临床疗效也很重要。不幸的是，很多时候，我们甚至没有生物读数表明该药物正在发挥作用，我们只是在等待临床疗效，当你看不到临床疗效时，你不明白为什么不，因为你没有进行基于机制的研究。
吉姆·艾利森博士：所以，我的意思是帕姆说，这是一个10-12患者在她的病例中确定了一个新的药效学药物真正击中目标的标志，它告诉你它是或者有生物效应。第二件事是小孩发现了一个新的目标，看起来像一个潜在的额外目标我们可以用它来开发新的药物我们正在研究它但它不在第一，第二和第三阶段系统之内，即旧系统仍然是有用的,除了现在也要改变,因为我们知道早期的患者数据几百反CTLA4和PD1有50%客观缓解率你必须有一个800 -病人随机试验之前,你知道这是做什么?你需要5年的试验来证明它有效吗?假设我们已经证明的新东西我们需要5年的研究才能在5年内被批准吗?整个过程必须缩短。过去你需要那些大型试验因为效果很小你想看到中位数的增长，50%的病人的存活率增加了几个月因为这就是所有的药物。现在这些药给你,他们是他们生存,生存中值/但他们也给你一个尾巴在曲线上,人们显然是治愈,没有其他药物所做的在这些免疫疗法之前,我们必须集中精力,不动中位数生存向右一点,我们不需要那800个病人的试验。我们应该把注意力集中在提高这条尾巴并把它带到更多的病人身上这样我们就可以把它从20%提高到40%到60%然后再去除黑色素瘤。 We can't take 5 years for every incremental step to do that.
丽莎·加文：FDA会同意吗？
吉姆·艾利森博士：他们变得越来越接受。很难提出，它会采取很多思想和很多合作与合作，但我认为他们变得越来越容易接受代理终点。
丽莎·加文：但听起来你们做过的抗ctla4的研究可能软化了乐动体育LDsports中国他们的观点因为我们看到一些东西表面上可以迅速进入临床。
帕姆·夏尔马博士：是的，我们认为癌症免疫治疗现在肯定是一个关键点支柱，这肯定是治疗的支柱。放疗、手术、化疗，这些都是我们患者的支柱，癌症免疫治疗就是其中之一。免疫治疗药物正显示出这种前景。我们感觉到的一件事是，FDA，NCI，他们都必须支持这一点，通过确保我们有一条简单的途径让这些药物让我们的患者理解，当然，必须建立安全性，来观察癌症免疫治疗药物，但我回顾了艾滋病毒时代和宣传计划，这些计划真正快速地将这些药物结合起来，以便我们能够帮助那些没有其他东西的患者。这是一个令人惊奇的时刻，我们可以看到政府、患者倡导者、患者本身以及所有这些组织之间的整个结构和基础设施如何走到一起，使我们现在需要为使用这些免疫治疗药物的癌症患者做同样的事情。
丽莎·加文：我觉得伊马替尼因为这是一种非常成功的白血病药物，我记得他们很早就结束了试验，因为很多人从中受益。
帕姆·夏尔马博士：这是正确的。
丽莎·加文：所以，在我们前进的时候，我知道你说有一些其他免疫检查点封锁你们所识别的。所以 -
吉姆·艾利森博士：--不只是我们，而是有现在有很多人在这个领域工作。
丽莎·加文：因此，它与Melanoma Moon符合MD Anderson的拍摄，我们现在从这里开始？
帕姆·夏尔马博士：例如，在黑色素瘤的月球注射中，有抗PD1和抗CTLA4的联合治疗，还有其他药物，所以不仅仅是阻断抑制途径，如CTLA4和PD1，这些是已经建立的抑制途径，现在是共同刺激途径，你想打开其中一些途径，如OX 40，41BB，i-clos，所有这些我们认为可能的其他途径，你知道，把一种抗体放在一个阻断抑制途径的地方，而把一种抗体放在一个共刺激途径上，即使是那些东西，也可能是有意义的。所以这些都是通过管道输送的不同组合，也都是组合靶向药物。比如说BRAF.突变黑色素瘤BRAF.抑制剂在那里工作得很好，但即使你有这些戏剧性的反应，它们往往不是长期的反应。它们的寿命很短。所以给BRAF.抑制剂与诸如抗CTLA4、抗PD1之类的东西相结合，以获得免疫反应，还涉及到使你能够获得更多针对肿瘤的长期反应。
丽莎·加文：那么，艾莉森博士，你认为，我用的是我们总统用过的术语。DePinho，你觉得我们像是在绕着月球绕黑色素瘤转吗？
吉姆·艾利森博士：我们已经很接近了，是的，我认为这将是第一次登月，但我认为事情的发展方向，我认为肺癌和女性癌症，特别是乳腺癌将很快跟进。
帕姆·夏尔马博士：前列腺癌也是。
吉姆·艾利森博士：前列腺也是。
丽莎·加文：Sharma博士，这对你有多令人兴奋？我的意思是这可能是你在艾莉森博士的到来之前一段时间内在你的脑子里。所以这一定是祝你新的一天。
帕姆·夏尔马博士：我不得不说，这是一个激动人心的时刻。我攻读了免疫学博士学位，当然还有医学肿瘤学博士学位，所以在抗CTLA4和抗PD1出现之前，我已经看了很长时间的病人，并且进行了很多临床试验。我们做了较老的临床试验，我们给患者注射疫苗、肽疫苗或蛋白质疫苗，试图让他们的免疫系统启动以根除肿瘤，但这些试验并不十分成功。我们充其量也有一些轶事般的反应，现在有了这样的代理，在那里你真的有更多的病人做得很好，这绝对是太好了。我的意思是，我们都知道这一天会到来。很高兴终于在这里看到它，看到免疫疗法朝着这个方向发展。
丽莎·加文：艾利森博士，很明显我们很高兴你在安德森医学博士，但听起来你也找到了家。
吉姆·艾利森博士：我认为是这样。很高兴在这里。
丽莎·加文：那么明年你会看到什么呢？现在是ipilimumab，我知道它已经被美国食品和药物管理局批准了，是商业化的吗--
吉姆·艾利森博士：是的，它已经被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。我想可能在这个国家的每个黑色素瘤患者在一个主要的癌症中心，我不确定社区。我想接下来可能会发生的是抗pd1抗体在肺癌中的批准我希望很快我们就能看到，我很乐观，结果确实不错ipilimumab前列腺癌。
帕姆·夏尔马博士：我想说的是，患者一定要考虑寻求免疫治疗临床试验，有很多免疫治疗临床试验，请随时与您的医生讨论。
丽莎·加文：那么，Allison博士，你认为免疫疗法最终会获得长久以来缺乏的可信度吗？
吉姆·艾利森博士：我认为你确实做到了。12月的《科学》(Science)杂志将免疫疗法评选为年度科学突破。这是包括天体物理学在内的所有科学，希格斯玻色子在前一年获奖，所以免疫疗法是一项科学成就。
丽莎·加文：我还有最后一个问题。我想我们这些记得犹大的人福克曼抗血管生成，我认为，当然，时间战胜了癌症的治疗，每个人都很兴奋，但它并没有真正的结果，但这一次，我们有一个不同的故事。
帕姆·夏尔马博士：我绝对这么认为。我的意思是治愈这个词肯定在我们的舌尖上当我们用免疫疗法治疗病人的时候问题是它并不是对每个人都有效所以我们需要弄清楚为什么不以及如何使它对每个人都有效。
丽莎·加文：伟大的非常感谢你们，祝你们在继续研究中好运。乐动体育LDsports中国
帕姆·夏尔马博士：谢谢你！
丽莎·加文：如果您对您今天所听到的癌症有疑问新闻线，请致电1-877-MDA-6789或在线mdanderson.org/Ask联系Ask MD Anderson。感谢您收听本期《癌症》节目新闻线．在我们系列中的下一个播客进行调整。
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