乐动体育LDsports中国研究人员发现蛋白质促进癌症，抑制抗肿瘤免疫

在小鼠中靶向TBK1可以抑制肺癌的发展，释放免疫反应

MD安德森新闻发布2019年12月02日

乐动体育LDsports中国在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学的研究人员发现，参与免疫应答对微生物的蛋白质还可以加速癌症的发展和抑制免疫反应的疾病。

研究小组在小鼠肺癌模型中发现，当生长因子而非先天免疫机制激活坦克结合激酶1 (TBK1)及其接头蛋白tbk结合蛋白1 (TBKBP1)时，它们有助于肿瘤的发生。他们的研究成果今天的报道自然细胞生物学。

“我们的工作也首次提供了证据，表明TBK1在癌细胞中发挥调节免疫抑制的作用，这表明靶向TBK1既能抑制肿瘤生长，又能促进抗肿瘤免疫，”资深作者说Shao-Cong太阳，博士，麻省理工学院教授免疫学。

最近的研究表明乐动体育LDsports中国，通常介导1型干扰素应答病毒或细菌的TBK1，也促进kras依赖性癌细胞的存活和繁殖。孙和同事们开始确定TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

他们首先发现，敲除TBK1的小鼠模型设计自发发展肺癌KRAS的突变大大减少了肿瘤的数量和大小。在一个人类肺癌细胞系中基因敲低可促进程序性细胞死亡并抑制肿瘤生长。

在一系列的实验中，研究人员发现TBK1和TBKBP1形成了一个生乐动体育LDsports中国长因子信号轴，激活mTORC1促进肿瘤的发展。该途径包括TBKBP1通过一种名为CARD10的支架蛋白，招募TBK1到蛋白激酶C-theta (PKC的压过)，使PKC压过激活TBK1。

氨lexanox抑制TBK1，缩小肿瘤

为了测试蛋白的治疗潜力，他们治疗的小鼠与呫诺，批准由美国食品和药物管理局的膏状物，以治疗某些口腔溃疡的药物KRAS驱动的肺癌。该药最近被确定为TBK1抑制剂。小鼠注射氨来呫诺曾在肺肿瘤的数量和规模的急剧减少。

kras驱动的癌症对免疫反应具有耐药性，但研究人员发现，氨lexanox使肿瘤敏感，可阻断免疫T细胞上的CTLA-4检查乐动体育LDsports中国点。

在kras驱动的小鼠模型中，敲除TBK1可增加小鼠肺中效应CD4辅助T细胞和CD8细胞杀伤T细胞的频率。在另一个小鼠模型中进行的类似实验也降低了免疫抑制的骨髓来源抑制细胞的频率。

其他的实验表明，TBK1可以促进糖酵解(一种燃烧糖的代谢过程，也会抑制免疫系统)，以及PD-L1的增加，PD-L1是肿瘤细胞上的一种蛋白质，它通过连接T细胞表面的PD-1蛋白来阻止T细胞的攻击。

使用氨lexanox和抗ctla -4治疗免疫治疗刺激免疫反应，降低小鼠肿瘤的大小和频率。

“我们将继续使用动物模型来研究TBK1在不同类型免疫细胞中的信号传导功能，并使用临床前癌症模型来评估TBK1的治疗潜力，”孙说。

虽然amlexanox已经在治疗2型糖尿病和肥胖症的临床试验中进行了测试，但目前还没有针对该药物治疗癌症的临床试验。孙说，他的团队正在进行必要的临床前研究，为临床试验奠定基础，其中包括确定氨lex乐动体育LDsports中国anox是否对其他类型的癌症有效的研究。

“amlexanox全面抑制TBK1的一个潜在限制是干扰免疫刺激细胞因子I型干扰素的诱导，”Sun说。“一种更有效的方法是选择性地靶向TBKBP1/TBK1轴，这对I型干扰素诱导来说是不可缺少的。”

与孙合著者为免疫学系第一作者朱乐乐博士、李彦川博士、谢小平博士、周晓飞博士、顾美弟博士、杰祖亮博士、柯俊荣博士、高天晓、埃尔南德斯、程旭红等。

该研究由美国国立卫生研究院(AI057555)、MD安德森炎症和癌症中心的种子基金和美国国家癌症研究所(P30CA016672)的MD安德森癌症中心资助。

作者天晓是一位访问学生，孙是MD Anderson/UTHealth生物医学科学院的成员。