发现具有少量治疗选择的侵略性小儿癌的新治疗靶
一项临床前研究确定了具有SMARCB1突变的孤儿癌的易感性，推动了II期临床试验的启动
MD Anderson新闻稿2019年2月11日
乐动体育LDsports中国研究人员德克萨斯州大学安德森癌症中心发现恶性横纹肌样肿瘤(MRT)很罕见吗儿科癌症如果没有有效的治疗，可能会对阻碍癌细胞处理错误折叠蛋白质能力的药物敏感。这些发现为这些和其他由SMARCB1基因突变引起的癌症提供了急需的治疗靶点。
基于这些发现，今天在癌细胞研究人员目前乐动体育LDsports中国正领导一项II期临床试验，以研究这种方法在肾髓样癌(RMC)中的应用。RMC是一种与SMARCB1突变有关的青少年癌症。
恶性rhabdoid肿瘤是侵略性的儿科癌症，一般在生命的第一年中表现出来，解释Giannicola Genovese，M.D.，助理教授泌尿生殖医学肿瘤学是本研究的通讯作者。
“这有点幸运这些是非常罕见的癌症。随着目前的治疗，预后是不祥的 - 只是一年，“Genovese说。“这是一种孤儿疾病，这意味着它没有可用的有针对性的治疗方法。目前的选项包括高剂量化疗，辐射和手术，这可能会造成显着的发育和神经系统影响，并增加生命后期中学癌症的风险。“
为了解决由SMARCB1突变引起的MRT和其他癌症患者未得到满足的需求，研究人员开发了MRT小鼠模型，以研究疾病生物学并发现其弱点。乐动体育LDsports中国研究人员乐动体育LDsports中国创建了一个马赛克小鼠模型，这意味着只有一个子集的细胞携带突变，以研究SMARCB1在小鼠特定细胞和组织中的丢失。
“使用胚胎马赛克方法，我们能够克服技术的当前限制，并创建一个模型，忠实地模仿人体MRT的特征，”研究所研究科学家alessandro carugo说，“乐动体育LDsports中国应用癌症科学研究所(IACS)。“在我们的模型中，我们证明了smarcb1缺陷细胞的特征是蛋白质合成和处理的失调，导致它们装载了错误折叠的蛋白质聚集体。”
过量或错误折叠的蛋白质可以对细胞有毒，因此展开的蛋白质反应（UPR）和内质网（ER）应激响应途径通常被激活以透明蛋白质废物。然而，随着SMARCB1的损失，这些途径被劫持并且错误地激活，以考虑恶性细胞中的蛋白质积累。
研究人员乐动体育LDsports中国还发现，癌细胞能够通过P53的活性来存活这种累积，该肿瘤抑制器通常用于阻断肿瘤生长。相比之下，SMARCB1缺陷细胞似乎激活P53以进行生存优势，实际上可能受益于化疗处理，这进一步刺激P53活性。
“TP53是癌症中最常见的基因，但它在MRT中似乎并不突变，”Carugo说。“我们很高兴地学习，这里，它的功能是因为细胞需要p53来抵消与smarcb1损失相关的蛋白质积累。”
认识到错误调控的蛋白通路是一个潜在的弱点，研究人员利用了MD Anderson的治疗发现平台，包括IACS，设计了一个药物组合来测试这个假设。乐动体育LDsports中国的治疗探测部门是一群独特的临床医生，研究人员和药物发现科学家，致力于开发创新的治乐动体育LDsports中国疗选择，灵感来自患者的需求，并以MD安德森医师的专业知识为指导。
研究人员乐动体育LDsports中国瞄准了清除蛋白质废物的两种重要机制，即自噬和蛋白酶体降解。在小鼠模型中阻断这些会导致肿瘤完全消退，该结果在小鼠移植和来自人类MRT的细胞系中得到进一步证实。
这项研究的结果导致研究人员发起了一个乐动体育LDsports中国II期临床试验将蛋白酶体抑制剂与RMC患者的化疗结合使用。这种罕见的形式肾癌它也受SMARCB1突变的影响，影响青少年和年轻人，主要是具有镰状细胞特征的非洲裔美国人。这项试验也适用于肾MRT的青少年和成人。
“这是第一次专门为smarcb1突变的RMC设计的试验。这些罕见的癌症对其他肾癌的标准治疗不起作用，”Genovese说。“需要新的治疗方法来治疗这些患者。我认为我们已经开发了一个很好的发现平台，为这些患者提供选择，也为家属带来希望。”
研究人员乐动体育LDsports中国正在努力扩大未来的试验，包括儿科MRT和其他与smarcb1相关的癌症。此外，治疗发现团队将继续研究未来可能使这些患者受益的新药。
吉诺维斯是这项研究的通讯作者Nizar Tannir，M.D.教授泌尿生殖医学肿瘤学,Giulio F. Draetta，医学博士，博士，首席科学官广告中期也是Therapeutics Discovery的高级副总裁。参与这项研究的完整作者名单可以在网站上找到全文．作者声明没有利益冲突。
这项研究得到了征服癌症基金会青年研究者奖(肾)的支持
癌症协会青年研究者奖、谢赫艾哈迈德·本·扎耶德·阿尔·纳哈扬胰腺癌研究中心、胰腺癌行动网络、意大利癌症研究基金会和意大利癌症研究协会(FIRC-AIRC)、兰森·霍恩癌症研究小教授、乐动体育LDsports中国芭芭拉·马西纪念基金和德克萨斯州癌症预防和研究所(RP170722)。乐动体育LDsports中国