现在和过去的奥德赛奖学金获得者

普拉维亚，博士。

奥德赛研究员(2021 - 2024)
翻译分子病理学系
资助单位：科克雷尔科学成就基金会

开发基因工程单核细胞用于胶质母细胞瘤的神经免疫治疗

胶质母细胞瘤是一种致命的脑肿瘤，两年生存率约为15%。包括手术、化疗和放射治疗在内的标准护理治疗未能将这些患者的生存期延长到18个月以上。即使是免疫治疗方法的外推，包括检查点阻断和嵌合抗原受体为基础的T细胞再生方法，也没有显著改善疾病的预后。这表明对髓系细胞主导的脑内在免疫的了解有限，不仅在健康状态下，而且在炎症的胶质母细胞瘤微环境中，与T细胞倾斜的外周免疫相比。因此，在胶质母细胞瘤中推广T细胞治疗可能是一个偏颇的方向。此外，我们注意到一个反复出现的学派认为胶质母细胞瘤中髓系细胞介导的免疫抑制主要是由于髓源性抑制细胞和M1/M2局限于巨噬细胞功能状态的解释过于简单，尽管它们具有巨大的可塑性。

我们挑战这个教条和执行一个无偏大规模单细胞转录组表征的胶质母细胞瘤免疫组织引用non-glioma大脑和观察到的前所未有的异质性和功能可塑性髓细胞组成的小胶质细胞,巨噬细胞,monocyte-derived细胞,树突状细胞,胶质母细胞瘤的居民占四分之三,浸润免疫细胞。我们发现，在胶质母细胞瘤免疫微环境中，特别是在髓系细胞上的脑中枢神经免疫信号传导缺失，这表明降低了肿瘤杀伤因子，增强了抗炎分子和血管生成因子，以及许多其他可能导致肿瘤免疫逃逸的因素。因此，我们设想了一个转变范式的研究“奥德赛”，通过新的整合酶介导的基因插入平台，乐动体育LDsports中国将关键的神经信号分子赋予单核细胞多功能属性，从而恢复神经免疫轴。我们量身定制的策略将有可能改变免疫抑制胶质瘤的免疫微环境，通过增强固有免疫功能来激活和阻止肿瘤生长。这将预示着单核细胞协同神经免疫细胞治疗胶质母细胞瘤的开始。

Ching-Fei Li博士。

奥德赛研究员(2021 - 2024)
分子和细胞肿瘤学系
资助单位：休斯顿科学成就基金

BDKRB1在PDAC进展和肿瘤微环境协调中的作用研究

胰腺导管腺癌是一种以早期转移和广泛纤维组织增生为特征的破坏性疾病。尽管许多针对PDAC的治疗方法已经被测试过但都不成功，但PDAC患者的治疗结果在几十年里都没有改善。这可能是由于大多数研究只关注于肿瘤细胞，而基质和乐动体育LDsports中国免疫细胞在肿瘤进展过程中的作用被很大程度上忽略了。缓激肽受体B1 (BDKRB1)在与凝血、血管扩张、炎症和纤维化疾病相关的生理过程中起着至关重要的作用。根据癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库分析结果，PDAC患者BDKRB1 mRNA表达上调。BDKRB1基因表达水平与PDAC患者较差的生存率呈正相关。到目前为止，人们对BDKRB1在PDAC中的作用了解有限。本方案旨在发现并验证BDKRB1在PDAC进展中的影响，并有望成为靶向BDKRB1治疗PDAC的有效方法。

Yuehui赵博士。

奥德赛研究员(2021 - 2024)
部门的遗传学
支持的人:西奥多N.科学成就法

利用单细胞测序和液体活检基因组学对转移性前列腺癌的肿瘤克隆进化和临床生物标记进行描述

前列腺癌是男性中最常见的癌症和现代世界中癌症相关死亡的主要原因。转移性前列腺癌是最致命的形式，具有复杂和异质的模式。具有前列腺特异性抗原（PSA）筛选和雄激素剥夺治疗（ADT），延长了转移性前列腺癌患者的存活率。然而，虽然许多患者对ADT的反应，但一些患者对致命疾病产生抗性和进展：抗阉割的前列腺癌（CRPC）。为了改善转移前列腺癌患者的结果，迫切需要更大了解抵抗力。此外，PSA是前列腺癌的主要生物标志物，不能完全表明疾病状况。因此，鉴定超出PSA之外的其他遗传标记对于监测疾病进展和对个性化药物治疗的反应至关重要。

该项目的目的是描绘肿瘤克隆转移和抗原前列腺癌的抗性的演变。我们将在单细胞水平下概况患者组织活检样品的基因组变化。我们还将对患者血浆中循环肿瘤DNA进行基因组分析。鉴定的基因组改变将用于研究肿瘤异质性。将在治疗期间检测治疗性耐药克隆，并且它们在治疗期间的克隆动力学将是分布的。指示治疗响应的遗传标记预计会被识别成果预测，疾病管理和治疗规划。我们还将获得更多洞察力对ADT的抵抗机制。此外，单细胞数据将用于识别转移克隆。我们期望鉴定与转移相关的突变和拷贝数，可以提供预防或治疗转移性疾病的治疗靶标。

Didem Agac Cobanoglu博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
美国免疫学
支持单位:HEB公司

瘤内神经递质信号在T细胞衰竭和抗肿瘤反应中的作用

通过CTLA-4、PD-1和PD-L1阻断的免疫检查点抑制为许多不同疾病的患者提供了一种有效的、长期持久的癌症免疫治疗，但大多数患者对该治疗没有反应。这一局限性引起了人们对识别新的检查点以阐明额外的抑制途径的极大兴趣。
神经递质(NTs)是一种小的信号分子，通常由神经元分泌，以促进这些细胞和它们的目标之间的通讯。血清中可检测到NTs，组织中也有NTs。有趣的是，免疫细胞(如T细胞、NK细胞和巨噬细胞)已经被证明可以产生NTs。免疫细胞也表达受体，使他们在组织和循环中对NTs作出反应。NTs对免疫细胞的作用几乎都是免疫抑制的，但NTs在肿瘤微环境(TME)中的作用尚未被研究。最后，许多已批准的药物都以NTs为靶点，这使得这些药物有可能被重新利用。
我们使用小鼠黑色素瘤模型检测了TME中多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的存在。利用公开的单细胞RNA-seq数据，我们还发现多巴胺-羟化酶(DBH，将DA转化为NE的酶)在黑色素瘤组织衍生的人类T细胞子集中表达。表达DBH的T细胞也表达高水平的衰竭标记物，这就提出了DBH高T细胞是否会导致衰竭的问题。本研究旨在研究表达DBH的细胞在TME中的作用，我们推测DBH高细胞将DA转化为NE可促进NE持续水平增强免疫抑制，进一步促进T细胞衰竭。我们建议使用fda批准的肾上腺素能受体阻滞剂和Dbh抑制剂来克服这种抑制。最终，我们提出NT调节剂可以提高免疫检查点抑制的效果。

劳伦斯·布朗克博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
放射肿瘤科乐动体育LDsports中国
支持的人:西奥多N.科学成就法

揭示放射性坏死的细胞机制:坏死的作用

放射治疗和放射治疗在脑转移癌的治疗中应用越来越广泛。临床研究表明，高剂量的辐射有利于生存，但这种趋势与放射性坏死的高发生率有关，这是一种晚期副作用。放射性坏死是脑瘤治疗中最重要的潜在并发症，其病因不明，可导致不可逆的组织损伤。随着综合治疗和免疫治疗的扩大，坏死的发生率有望上升。到目前为止，还没有关于放射性坏死的细胞模型的报道，这表明这种毒性在一定程度上无法在简化的实验室环境中重现。在这个项目中，我们将开发和实施先进的类器官模型，与二维培养相比，这些模型能更好地再现原生脑组织。然后我们将使用这些模型来研究导致辐射坏死的生物过程。特别是，我们将研究神经元是否易受坏死下垂的影响，坏死下垂是一种受调节的坏死形式，当暴露于辐射下时。了解脑辐射后受调控的细胞死亡途径的作用，可以为早期预防或逆转治疗引起的后遗症提供有针对性的药物干预。放射性坏死的改善可以扩大放射治疗的治疗窗口，进一步提高剂量，最终改善临床疗效。

Debabrata Das博士。

奥德赛研究员(2020 - 2029)
部门的遗传学
资助单位:金佰利基金会

KRAS/ erk介导的RbAp46和表观基因组的调控
虽然癌症在很大程度上被认为是一种遗传疾病，但近年来突出了全球表观遗传异常在介导癌症进展中的贡献。介导表观遗传变化的机制从组蛋白修饰到改变表观基因组和外转录组的DNA和RNA甲基化模式。然而，表观遗传调节因子改变的小鼠模型只有在致癌或抑癌基因突变的情况下才会发生肿瘤，这表明表观遗传调节因子的改变可能与致癌/抑癌信号通路协同。尽管表观遗传调节因子在癌症进展中的新兴作用，但尚未阐明致癌信号转导和表观遗传重塑之间的直接联系。
致癌KRAS驱动了30-90%的肺癌、结肠癌和胰腺癌，然而，KRAS的临床抑制剂和潜在的耐药性机制仍然难以捉摸。KRAS主要通过保守的激酶级联传递信号，导致细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化和激活，ERK反过来调节各种下游底物，以执行不同的细胞反应，包括增殖、分化和生存。虽然ERK的不适当激活可能导致多种组织特异性癌症的发生，但与疾病病因最直接相关的分子是KRAS/ERK执行其命令的底物。因此，为了更清楚地了解这些疾病的分子基础，并满足对新的治疗策略的迫切需求，识别每一个ERK底物并分析其在正常和疾病状态下功能的遗传和分子基础是很重要的。
这一提议的重点是视网膜母细胞瘤相关蛋白(RbAp46)，一种组蛋白伴侣。我们鉴定RbAp46是KRAS/ERK信号的底物。这是在任何系统中，表观遗传重塑和KRAS/ERK信号转导之间的第一个直接联系，这令人兴奋。本项目的目标是在体内解剖这种关系，并确定导致kras介导的表观基因组调控的遗传和分子机制。

Fernanda G.Kugeratski博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
癌症生物学系
支持的人:西奥多N.科学成就法

工程外泌体参与抗肿瘤免疫反应

胞外体是由细胞释放到周围组织和体液中的直径从40到150纳米的膜状纳米颗粒。它们含有生物活性物质，如核酸、蛋白质、脂类和代谢物。胞外体是局部和系统细胞间通讯的关键介质。由于其生物相容性、长循环半衰期和易修饰性，外显体已成为一种有前途的治疗载体。我们的目的是设计能够与T细胞产生免疫刺激信号的外显体。为此，我们设计了具有高表面水平免疫刺激蛋白的外显体。我们证实了所感兴趣的蛋白质在工程化外显体表面的富集。此外，我们的初步研究结果表明，工程纳米颗粒增强了T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生，延缓了体内肿瘤的生长。我们的研究结果表明，外显体可用于治疗性地诱导抗肿瘤免疫反应，并具有转化治疗癌症的潜力。

Arseniy Yuzhalin博士。

奥德赛研究员(2020 - 2023)
分子和细胞肿瘤学系
支持的人:西奥多N.科学成就法

抑制CDKS作为一种潜在的治疗乳腺癌脑转移的策略

Yuzhalin博士提出了一个假说，即CDK5的激活通过促进大脑中的细胞适应/生长以及触发免疫抑制机制来促进乳腺癌脑转移。他建议，现有的、经fda批准的商业销售的CDK5抑制剂可能成为治疗乳腺癌脑转移患者的新药物。本项目的具体目的是:(i)确定CDK5在小鼠自发脑转移模型和免疫活性小鼠实验性脑转移模型中的脑转移促进作用;(ii)探讨cdk5增强脑转移的深层机制;(iii)在临床前研究中评估靶向CDK5治疗脑转移的潜力。

Ronja Anugwom博士。

Odyssey Fellow（2018-2021）
实验放射肿瘤学系
支持的人:西奥多N.科学成就法

定义不依赖h2ax的DNA损伤反应途径
细胞对DNA损伤的反应是由信号级联网络控制的，它不仅决定细胞存活，而且有助于维持基因组完整性和抑制肿瘤。目前的理论是，一个关键的DNA损伤反应因子，组蛋白变体H2AX，位于这些信号级联的顶端。然而，令人惊讶的是，当H2AX缺失时，DNA损伤反应仍然发生。在之前的研究中，我们发现MRE11/NBS1/RAD50 (MRN)复合物负责在H2AX缺失的情况下招募信号和修复蛋白。值得注意的是，H2AX和NBS1的下调导致了下游DNA损伤反应蛋白的募集受损。此外，CRISPR/Cas9技术联合损伤H2AX-和nbs1依赖的DNA损伤响应通路是致命的。这使我们得出结论，DNA损伤响应信号网络涉及冗余的H2AX-和nbs1依赖通路。
本项目的目的是研究尚不清楚的H2AX非依赖性DNA损伤反应机制，以及依赖H2AX-和nbs1 -的通路之间的相互作用。我们将研究nbs1依赖的DNA损伤信号转导，研究其对h2ax依赖通路的影响及其相互作用，并探索这两种通路如何确保下游信号传导、DNA修复、基因组稳定性、细胞周期控制和细胞存活。解剖复杂的DNA损伤反应网络的细节，不仅将阐明DNA损伤后细胞如何存活，而且还将揭示癌症治疗的新靶点。更具体地说，这项研究将阐明冗余通路是如何运作的，以及如何在癌症治疗中利用合成致死率。

Youmna Atieh博士。

Odyssey Fellow（2018-2021）
部门的遗传学
资助单位:休斯敦科学成就基金会

基底细胞挤压在癌症转移中的作用
在转移过程中，癌细胞向血管内侵袭底层间质。然而，目前还不清楚癌细胞是如何突破它们所处的基底膜而脱离原发部位的。一个新出现的概念是，癌细胞通过一种称为细胞挤压的过程到达底层组织。
在稳态过程中，挤压是上皮细胞被移除以维持最佳屏障功能的过程。因为细胞被挤压到管腔顶部，它们最终会因为失去细胞与细胞的接触或阳极而死亡;然而，致癌突变使细胞从根本上挤压，使上皮细胞有可能覆盖anoikis并侵入基质内。
这个项目的目的是鉴定是否有上调生存信号的基本挤压细胞可能启动癌症侵袭。初步数据表明，细胞既可以单独挤压，也可以集体挤压，但目前尚不清楚两种挤压方式中哪一种更有利于生存和侵袭。我们还将验证上皮细胞的致癌突变驱动基底细胞而不是根尖挤压的假设，以验证基底细胞挤压是癌细胞入侵底层组织的一种机制。最后，作为一个长期的项目，我们将评估挤压后的肿瘤细胞如何与免疫细胞合作，以及这种合作如何促进转移性扩散。
总的来说，我们认为基底细胞挤压提供了一种新的机制，使细胞离开上皮并开始侵袭周围组织。

蜀张，博士。

Odyssey Fellow（2018-2021）
癌症影像科
资助单位:科克雷尔基金会科学成就奖

肿瘤影像的CEST MRI采集与分析方法的发展

当我们运动时，我们“感到燃烧”，因为我们新陈代谢活跃的肌肉产生额外的乳酸。侵袭性肿瘤也非常活跃，并通过非常相似的新陈代谢产生额外的乳酸。因此，测量组织中的酸水平可以帮助识别侵袭性肿瘤。此外，减缓肿瘤代谢的治疗可以降低肿瘤的酸水平。在开始治疗后不久测量酸的水平可以用来测量肿瘤对治疗的早期反应。
我们的研乐动体育LDsports中国究计划开发了非侵入性成像方法，测量肿瘤中的酸水平。我们使用化学交换饱和传递磁共振成像（CEST MRI）来评估氢原子在水分子和体内其他分子之间移动的速率，例如蛋白质。高酸水平减缓氢原子的这种运动，从而可以使用运动率来测量肿瘤中的酸含量。我们利用我们的CEST MRI方法测量人类癌症许多小动物模型中的酸含量，我们已经在癌症患者中培养了癌症患者的测量。
在该项目中，我们将进一步改善我们的CEST MRI收购和分析方法在癌症成像中心更有用。我们将扩展我们目前的成像方法来评估大3D组织体积，以确保评估整个肿瘤。我们将开发具有非常快速的成像速度的方法，以提高患者的舒适性和临床吞吐量。我们之前的开创性改进，消除了由脂肪组织（脂肪）引起的CEST MRI中的并发症，我们将纳入我们的新方法的改进。我们将进一步开发我们的图像分析，这些图像分析使用数据分析和人工智能方法，这是前进技术被视为医学成像的未来方向。为了证明我们对癌症成像的潜在影响，我们的项目将专注于胶质母细胞瘤，肺癌和乳腺癌。胶质母细胞瘤研究的目的是区分肿瘤复发，其具有由具有低酸含量的炎症引起的假冒竞争的高酸含量。肺癌研究的目标是将肿瘤与具有低酸含量低的肺部感染分化。乳腺癌研究的目的是将酸性肿瘤与非癌性，非酸性病变分化。我们预期这些研究中的肿瘤检测，基于肿瘤与非癌变病变之间的大pH差异，具有> 90％的特异性。 As a longer-term goal, we plan to use CEST MRI to monitor the early response to therapies for many types of solid tumors.